JCTH | 牛蒡子苷元抑制巨噬细胞NLRP3/GSDMD-N轴预防代谢相关脂肪性肝炎

摘要：Xue R, Jiang L, Zhang QR, Wang QJ, Yang RX, Ren TY, et al. Arctigenin Prevents Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis by

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Xue R, Jiang L, Zhang QR, Wang QJ, Yang RX, Ren TY, et al. Arctigenin Prevents Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis by Inhibiting NLRP3/GSDMD-N Axis in Macrophages. J Clin Transl Hepatol. Published online: Aug 25, 2025. doi: 10.14218/JCTH.2025.00141.

研究背景及目的

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是目前全球最常见的慢性进展性肝病，疾病谱主要包括代谢相关单纯性脂肪肝（MAFL）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。尽管肝脏选择性甲状腺受体β激动剂瑞美替罗和胰高血糖素受体1激动剂思美格鲁肽可以改善MASH及其相关肝纤维化，但其治疗效果仍有待提高，面对长期治疗的安全性亦有待研究。当前MAFLD患者的临床干预选择仍然比较有限，需要进一步研究。

多项研究表明肝脏巨噬细胞在从MAFL向MASH进展中发挥关键作用。促炎巨噬细胞通过炎症因子加剧肝脏炎症。相反，减少巨噬细胞浸润或诱导巨噬细胞向抑炎表型极化可改善MAFLD，这些发现强调了巨噬细胞可能是防治MASH的关键靶点之一。

近年来，多种中药及其单体在MASH防治中越来越受到重视。牛蒡子苷元（ATG）是从牛蒡（Arctium lappa）提取的苷类化合物，现已被证明具有改善葡萄糖耐量和脂质代谢以及减轻炎症等药理作用。然而，其对MASH的作用鲜见报道。

为此，本研究使用缺乏胆碱和L-氨基酸限制的高脂饮食（CDAHFD）建立小鼠MASH模型，探讨ATG是否能够预防MASH的发生及其作用机制，从而为MASH防治提供新的思路。

研究方法和结果

在本项研究中，实验小鼠被随机分为四组，进行为期8周的干预试验。具体分组如下：

（i）对照组（标准饲料+溶剂）；

（ii）MASH模型组（CDAHFD饲料+溶剂）；

（iii）CDAHFD+低剂量ATG组（30 mg/kg/天）；

（iv）CDAHFD+高剂量ATG组（120 mg/kg/天）。（图1）

图1 动物实验处理流程

实验终点时检测各组小鼠脂代谢与肝生化指标以及炎症、氧化应激及纤维化指标，并观察肝脏病理学改变。

研究结果显示，相较于对照组小鼠，MASH模型组小鼠肝脏呈现出显著肝细胞脂肪变性、小叶内炎症以及轻度肝细胞气球样变性。在ATG预防性给药后，小鼠肝脏炎症明显减轻。进一步血液生化指标检测发现，虽然脂质代谢相关指标未得到改善，但血清肝酶明显降低，肝脏氧化产物明显降低，抗氧化酶活力显著改善。这些结果表明，ATG预防性给药有效缓解了CDAHFD诱导的脂肪性肝损伤、氧化应激和炎症细胞浸润。

为了深入探究并揭示ATG预防性给药改善MASH的机制，本研究首先通过网络药理学、单细胞测序数据集及分子对接寻找可能的靶点及机制。结果显示，NLRP3炎症小体是ATG治疗作用的关键分子，并且主要是影响巨噬细胞的功能。肝组织免疫荧光结果表明，ATG预防性给药后，肝脏CD86+NLRP3+巨噬细胞明显减少。分子对接及细胞热稳定位移实验表明，ATG可直接与NLRP3结合(图2)。

图2 ATG靶标分析

为了进一步确定ATG的抗炎机制，本研究使用体外模型探讨其对巨噬细胞中NLRP3炎症小体通路的影响。用LPS刺激RAW264.7细胞以模拟炎症状态后，ATG处理以浓度依赖的方式显著降低了关键炎症标志物NLRP3、IL-1β、TNF-α和iNOS表达。

为了研究ATG对NLRP3转录调控的机制，本研究进行多数据库预测后确定了三个候选转录因子。进一步与ATG相关靶点取交集后，仅发现c-Fos是可能的靶标。通过核浆蛋白分离技术及蛋白电泳技术进一步证实，ATG预防性给药抑制c-Fos的核定位，增加其胞质积累，进而抑制NLRP3转录激活。这些结果表明，ATG通过干扰肝脏NLRP3炎症小体依赖性信号通路来减弱巨噬细胞介导的炎症，ATG抑制NLRP3驱动的炎症反应可能是其对CDAHFD饲养小鼠MASH有预防作用的细胞机制之一。

总结和展望

ATG主要通过抑制巨噬细胞NLRP3/GSDMD-N轴预防CDAHFD诱导的MASH，从而减轻肝脏炎症、氧化应激和纤维化，但其对肝脏脂质代谢的影响有限。这些体内外的研究结果表明，在炎症驱动的肝纤维化治疗需求未得到满足的背景下，ATG在MASH和肝纤维化的防治方面具有良好前景。然而，目前仍需进一步探索ATG与减少肝脏脂肪沉积药物联合应用时的协同效应，从而充分发挥其拮抗肝脏炎症和纤维化的潜力。（图3）

图3 机制假说图

本文“Arctigenin Prevents Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis by Inhibiting NLRP3/GSDMD-N Axis in Macrophages”在期刊 Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2025年4月1日；修回：2025年6月11日；接受：2025年7月17日；上线：2025年8月25日

作者简介

通讯作者

范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博导，脂肪肝多学科专病诊治中心主任，上海市小儿消化与营养重点实验室学术带头人，上海交通大学医学院儿科学协同创新团队负责人，上海市优秀领军人才，教育部新世纪优秀人才；

长期致力于肝病防治的研究，承担7项国家自然科学基金课题和4项国家科技重大专项；

兼任中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会常务理事、《实用肝脏病杂志》总编辑，World J Gastroenterol，Clin Mol Hepatol，J Clin Transl Hepatol等副主编，Chin Med J (Engl)等编委；

主编专著和科普读物20本，发表学术论文700余篇，其中第一和/或通讯作者（含共同）在Nat Rev Gastroenterol Hepatol，Gastroenterology，J Hepatol，Hepatology等SCI期刊发表论文180余篇，H指数78，累计被引近4万次，连续5年爱思维尔中国高被引学者和全球前2%科学家；

第一完成人获中国宝钢教育奖、药明康德生命化学研究奖以及5项省部级科技奖二等奖。