CSCO观点青年说丨赵苗青教授、李薇教授：精准指引，个体化续航

摘要：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最主要的亚型，其治疗近年来正全面进入精准治疗时代，但随着CDK4/6抑制剂可用于晚期及早期患者，CDK4/6抑制剂后续的精准治疗应如何进行，也成为临床工作者高度关注的课题，而以卡匹色替为代表，靶向PI3K/AKT/mTOR（PT

编者按：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最主要的亚型，其治疗近年来正全面进入精准治疗时代，但随着CDK4/6抑制剂可用于晚期及早期患者，CDK4/6抑制剂后续的精准治疗应如何进行，也成为临床工作者高度关注的课题，而以卡匹色替为代表，靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的一批创新药物，有望填补这一关键临床空白。在2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会现场，《肿瘤瞭望》邀请到山东省肿瘤医院赵苗青教授、江苏省人民医院李薇教授，分别从病理科和肿瘤内科视角，探讨靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路精准治疗药物，在CDK4/6抑制剂经治晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗中的现有成果和影响，并探讨优化检测以指导临床用药的必要性和相应举措，助力创新靶向药物的治疗价值被充分实现。

《肿瘤瞭望》：您如何评价针对PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因改变的靶向药物在临床的应用价值和潜力？

李薇教授：PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路是调控细胞增殖、存活、代谢和蛋白合成的核心信号通路，是HR+/HER2-乳腺癌疾病进展的关键驱动因素，其中AKT是影响肿瘤增殖和存活的中心节点及“主开关”，它不仅可影响驱动肿瘤生长存活的大量下游靶点，还可限制上游信号传导；而PI3K是通路中的上游因子，PTEN主要对PI3K起负调控作用，因此抑制AKT可全面阻断通路中任意基因改变导致的信号通路激活，而仅抑制PI3K无法起到类似作用。

既往研究显示，约60%我国HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因改变，且与患者不良预后、CDK4/6抑制剂等现有治疗手段效果不佳相关；随着HR+HER2-乳腺癌全面进入精准治疗时代，针对PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路的精准治疗药物，有望填补CDK4/6抑制剂治疗失败后的方案空白，在晚期患者二线及以后治疗中发挥作用。当前国内针对PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路的可用药物主要为卡匹色替、伊那利塞及依维莫司，它们的适用人群、获批用药方案、疗效和安全性，乃至未来应用潜力都有一定差异，在临床实践中需根据患者情况，个体化选择最合适的治疗方案。

《肿瘤瞭望》：精准的病理诊断是实现乳腺癌精准诊疗的基础，鉴于PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变已成为重要治疗靶点，应如何对检测工作进行相应优化？您是否会参与检测结果报告后的治疗方案选择或多学科讨论？应如何让病理科医生在诊治中发挥更多作用？

赵苗青教授：新靶点的涌现往往会使临床医生有暂时的困惑，但正如李薇教授所述，现阶段PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因，即PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的检出率已高达约60%，例如2024年SABCS大会我国学者报告的一项回顾性研究显示，HR+/HER2-乳腺癌患者的PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因改变检出率为57%，显著高于其它乳腺癌亚型的43.9%（P

另外，国外也有真实世界研究显示，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变在接受1-3线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌组织中检出率差异无显著性，即基因表达水平相对稳定，但随着靶向PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路的精准治疗药物在我国获批，应基于精准治疗和好药先用思维，尽早开展检测筛选适用患者，如2025年CSCO指南已新增对PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因改变的检测推荐；综合国内外指南推荐意见，应在患者首次复发或疾病进展时优先对组织活检样本或手术样本进行检测，最迟不应晚于二线治疗前检测。在有条件的地区或者是对有条件的患者，应优先考虑使用可提供更大信息量的二代测序（NGS）技术进行检测，提供更完善的基因检测结果，并在必要时进行复检以指导个体化的方案选择。

我们山东省肿瘤医院在院长于金明教授的提倡下，强调恶性肿瘤规范化诊疗，所有初诊乳腺癌患者都要经过多学科（MDT）讨论才能进入后续治疗，MDT规范化诊疗有十分重要的作用，诊疗全程也提倡尽早进行基因检测和全程检测，AKT1和PIK3CA突变已被纳入检测范围，且对复发和转移性患者会重新进行基因检测；病理科也会全程参与MDT讨论，提供包括激素受体（ER/PR）状态、AKT1和PIK3CA突变等信息的精准分子检测报告，这对耐药患者的个体化治疗方案选择尤为重要。而且，病理科是积极主动参与到MDT团队当中，全程管理要求的不仅是在样本送检时参与，在患者出现共突变、耐药相关突变及其它新的基因突变时，我们都会及时与临床医生沟通，使医生了解患者最新情况，决定是否改变治疗方案，也为患者提供更多信息。

《肿瘤瞭望》：您认为已在我国获批的PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路抑制剂卡匹色替，应用于哪类患者人群？在经CDK4/6i治疗后的单PIK3CA突变人群，该如何进行药物选择？

李薇教授：卡匹色替的获批是基于III期CAPItello-291研究，该研究纳入的CDK4/6抑制剂经治患者占比超70%，符合当前临床实践；而研究结果显示，卡匹色替可显著延长存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群的中位无进展生存期（mPFS），治疗组mPFS为7.3个月，对照组仅为3.1个月；用于CDK4/6抑制剂经治且伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者，卡匹色替的mPFS则是对照组的近3倍，风险比（HR）值低至0.49，使患者疾病进展及死亡风险显著下降51%，这为卡匹色替用于CDK4/6抑制剂经治患者提供了充分依据。

CAPItello-291研究的亚组分析结果则表明，对仅存在PIK3CA/AKT1/PTEN中任一基因改变的患者，卡匹色替治疗均有明显获益，PFS的HR值大致相当，其中PIK3CA和AKT1基因改变患者的PFS HR值均为0.51，PTEN改变患者HR值则为0.43；从获批适应证角度而言，对PIKC3A突变的人群，卡匹色替和伊那利塞都可以使用，但伊那利塞的获批适用人群为辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内发生疾病进展的患者，且相应临床研究INAVO120纳入的CDK4/6抑制剂经治患者仅占1.2%，因此伊那利塞仅可用于未经CDK4/6抑制剂治疗患者，而对CDK4/6抑制剂经治伴PIK3CA突变患者，仍应优先选择卡匹色替。

此外在治疗安全性方面，伊那利塞治疗相关的≥3级高血糖症发生率为6.8%，高于卡匹色替的2.3%，而高血糖症是PI3K抑制剂的主要副作用之一，针对治疗的难点在于胰岛素能重新激活PI3K，因此无论是增加内源性胰岛素分泌还是输入外源性胰岛素，都会影响PI3K抑制剂的疗效；相较之下，卡匹色替的腹泻等不良反应更易于管理，结合疗效和安全性两方面来看，对CDK4/6抑制剂经治患者中，卡匹色替的选择优先级应当更高。

《肿瘤瞭望》：基于乳腺癌精准诊疗近年来的发展，您认为病理检测的方法和检测范围，未来需要重点向哪些方向发展或优化？

赵苗青教授：目前可用于乳腺癌分子病理检测的方法有多种，如免疫组化、荧光原位杂交技术（FISH）、一代测序、二代测序（NGS）及PCR法等，应根据检测特点和检测的基因范围选择合适方法，且不同基因改变的检测方法不同，如HER2基因突变检测指标为蛋白表达水平，初步检测适用免疫组化法，但PIK3CA基因突变目前则不适用免疫组化法检测，未来临床应使用准确率高，且已获国家药品监督管理局（NMPA）批准的检测产品用于检测该突变；对检测结果的判读则应基于临床研究数据，最好能有来自不同研究的数据指导检出后的治疗。

对PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因突变，现有检测方法主要是单基因检测、PCR多基因联检及NGS检测，应根据患者情况和临床实际进行选择，目前很多临床医生会选择小panel的NGS检测，以同时检测PI3K/AKT1/mTOR（PTEN）通路基因及ESR1、BRCA1等基因改变情况，用于指导后续治疗。

我希望提醒各位临床和病理科医生优化和规范化检测流程，特别需要注意的是检测前的标本质控，如规范化地在取材30分钟之内完成固定、标准化的固定时间及固定液的选择等，这些对于后续检测结果的准确性都有十分重要的意义，临床医生则要注意配合病理科进行检测。

而在未来，乳腺癌病理检测不仅有病理科医生的肉眼判读，还可能有人工智能（AI）辅助判读等更多先进技术介入，以提高检测准确率，向临床医生和患者提供更精准的检测结果，这也是我们病理科医生一直在努力的方向。

《肿瘤瞭望》：争取跻身国家医保药品目录是改善创新药可及性、减轻患者治疗负担的关键举措。您如何看待卡匹色替进入医保的前景？它被成功纳入将带来哪些方面的积极影响？

李薇教授：卡匹色替在CAPItello-291研究中展现了良好疗效和安全性，且面向的CDK4/6抑制剂经治晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，是存在迫切治疗需求的群体，尚无其它治疗手段可有效改善预后。从满足患者需求的角度出发，医保目录纳入卡匹色替可充分体现医保体系“急群众之所急”的惠民特色，显著减轻患者治疗期间经济负担，使更多患者有条件用药以改善预后，还有益于卡匹色替积累更多中国人群用药数据，指导后续的诊疗实践和临床研究。