摘要：原发性肝癌（Primary Liver Cancer, PLC）是全球发病率第6位、死亡率第3位的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）占比超过80%。由于肝癌早期症状隐匿，约70%-80%患者确诊时已处于中晚期，

原发性肝癌（Primary Liver Cancer, PLC）是全球发病率第6位、死亡率第3位的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）占比超过80%。由于肝癌早期症状隐匿，约70%-80%患者确诊时已处于中晚期，且疾病进展迅速，术后复发率高达50%-70%，因此及时识别肝癌恶化进展的提示指标，对优化治疗策略、改善患者预后至关重要。肝癌的恶化进展是多因素、多阶段参与的复杂过程，涉及肿瘤细胞增殖、侵袭转移、血管生成及微环境重塑等多个环节，其提示指标可分为血清肿瘤标志物、影像学特征、肝功能与肝储备功能指标、炎症及免疫相关指标、分子生物学指标五大类。本文将系统解析各类指标的临床意义、检测价值及应用局限，为临床精准评估肝癌进展提供参考。

一、血清肿瘤标志物：肝癌进展的“传统核心指标”

血清肿瘤标志物因检测便捷、可动态监测，是临床评估肝癌进展最常用的指标，其中甲胎蛋白（AFP）及其异质体、异常凝血酶原（PIVKA-II）是国际公认的核心标志物，可直接反映肿瘤负荷及增殖活性。

（一）甲胎蛋白（AFP）及异质体（AFP-L3）

AFP是由胎儿肝细胞及肝癌细胞合成的糖蛋白，正常成人血清AFP水平＜20ng/mL，其对肝癌的诊断灵敏度约60%-70%，而在评估疾病进展中，需重点关注动态变化趋势而非单一数值：

1. AFP水平与肿瘤进展的关联

- 肝癌早期（BCLC 0-A期）患者AFP升高幅度通常较小（20-400ng/mL），且多呈缓慢上升；当疾病进展至中晚期（BCLC B-C期），肿瘤细胞增殖加速、坏死增多，AFP水平会显著升高（＞400ng/mL），且上升速度加快（如每周升高超过50ng/mL），提示肿瘤活性增强、体积增大。

- 若治疗后AFP降至正常范围，后续随访中再次持续升高（如连续2次检测＞20ng/mL且呈上升趋势），即使影像学未发现新病灶，也可能提示肿瘤复发或微转移，需进一步排查。

2. AFP-L3的补充价值

AFP-L3是AFP的异质体，由肝癌细胞特异性分泌，其诊断肝癌的特异性（90%以上）显著高于总AFP（70%-80%），在评估进展中更具优势：

- 当AFP-L3占总AFP的比例＞10%时，提示肝癌细胞侵袭性增强，发生血管侵犯（如门静脉癌栓）或肝外转移（如肺转移、骨转移）的风险显著升高，且患者术后复发率是比例＜10%者的2-3倍。

- 对于总AFP正常（＜20ng/mL）的“AFP阴性肝癌”患者，若AFP-L3升高（＞1.0ng/mL），仍可能提示肿瘤进展，需结合影像学进一步评估。

（二）异常凝血酶原（PIVKA-II）

PIVKA-II又称脱γ-羧基凝血酶原，是肝脏合成凝血酶原过程中，因维生素K缺乏或肝癌细胞羧化功能异常而产生的异常产物，正常成人血清水平＜40mAU/mL，其在肝癌进展评估中的核心价值体现在血管侵犯与转移监测：

1. PIVKA-II与血管侵犯的关联

肝癌进展至中晚期时，肿瘤易侵犯门静脉或肝静脉形成癌栓，此时PIVKA-II水平通常显著升高（＞400mAU/mL），且升高幅度与癌栓严重程度正相关（如门静脉主干癌栓患者PIVKA-II水平显著高于分支癌栓患者）。临床研究显示，PIVKA-II＞300mAU/mL时，预测肝癌合并血管侵犯的灵敏度达72%，特异性达86%，优于AFP。

2. PIVKA-II与肝外转移的关联

当肝癌发生肝外转移（如肺、骨、淋巴结转移）时，PIVKA-II水平会进一步升高（部分患者＞1000mAU/mL），且转移灶数量越多、体积越大，PIVKA-II升高越明显。对于AFP阴性或低水平升高的肝癌患者，PIVKA-II可作为独立的进展监测指标，弥补AFP的不足。

3. 联合检测的优势

AFP与PIVKA-II联合检测可显著提高肝癌进展评估的准确性，尤其对早期复发、微转移的识别：研究显示，二者联合检测的灵敏度（85%-90%）显著高于单一指标（AFP：60%-70%；PIVKA-II：70%-75%），且可提前1-3个月发现影像学无法识别的微小病灶，为早期干预争取时间。

二、影像学特征：肝癌进展的“直观可视化指标”

影像学检查可直接显示肿瘤大小、数量、侵犯范围及转移情况，是评估肝癌进展的“金标准”，常用检查包括腹部超声、动态增强CT/MRI、肝脏特异性对比剂MRI、PET-CT，不同检查在进展评估中侧重不同。

（一）动态增强CT/MRI：评估肿瘤局部进展的核心手段

动态增强CT/MRI通过动脉期、门脉期、延迟期的强化特征，清晰显示肿瘤血供变化及侵犯范围，是判断肿瘤局部进展的主要依据，关键评估指标包括：

1. 肿瘤大小与数量变化

根据RECIST 1.1标准，肝癌进展的核心影像学表现为：

- 目标病灶最大径之和增加≥20%，且绝对值增加≥5mm（提示肿瘤体积增大）；

- 出现新的病灶（如肝内新转移灶、肝外转移灶）。

需注意，部分肝癌进展时可能表现为“病灶数量增多”而非“单个病灶增大”（如弥漫型肝癌），或出现病灶内坏死区扩大（提示肿瘤快速增殖导致血供不足），均需纳入进展评估。

2. 血管侵犯的影像学特征

血管侵犯是肝癌恶化进展的重要标志，动态增强CT/MRI可清晰显示门静脉癌栓、肝静脉癌栓或下腔静脉癌栓，典型表现为：

- 动脉期：癌栓强化不明显，与强化的血管壁形成“充盈缺损”；

- 门脉期/延迟期：癌栓持续无强化，周围可见侧支循环形成（如门静脉海绵样变性）。

合并血管侵犯的患者，中位生存期较无侵犯者缩短50%以上，且术后复发率显著升高，需及时调整治疗方案（如联合靶向治疗、介入治疗）。

3. 包膜完整性与边界变化

早期肝癌多具有完整的纤维包膜（动态增强延迟期表现为“环形强化”），当肿瘤进展时，包膜会逐渐破裂或消失，肿瘤边界由清晰变为模糊，提示肿瘤侵袭性增强，易向周围肝组织浸润转移。

（二）肝脏特异性对比剂MRI（如钆塞酸二钠）：评估肿瘤微环境与分化程度

肝脏特异性对比剂可被正常肝细胞摄取，而肝癌细胞因肝细胞功能受损，无法有效摄取对比剂，因此在肝胆特异期表现为“低信号病灶”，其在进展评估中的优势体现在：

1. 鉴别肿瘤分化程度

高分化肝癌细胞仍保留部分肝细胞功能，在肝胆特异期可出现轻度摄取（低信号病灶内可见点状或片状高信号）；当肿瘤进展至低分化时，肝细胞功能完全丧失，肝胆特异期表现为“均匀低信号”，且病灶边缘不规则，提示肿瘤恶性程度升高。

2. 识别微小病灶与卫星灶

肝脏特异性对比剂可提高对≤1cm微小病灶及肿瘤周围卫星灶的检出率（灵敏度达90%以上），而这些病灶在常规动态增强CT/MRI中易被遗漏。若随访中发现微小病灶数量增多，即使主病灶无明显变化，也提示肿瘤处于进展状态，需警惕早期转移。

（三）PET-CT：评估肿瘤代谢活性与全身转移

PET-CT通过检测肿瘤细胞的葡萄糖代谢活性（SUV值），评估肿瘤增殖活性及全身转移情况，尤其适用于以下场景：

1. 判断肿瘤活性

肝癌进展时，肿瘤细胞增殖活跃，葡萄糖代谢增强，SUV值显著升高（通常＞2.5）；若治疗后SUV值下降至正常范围（＜2.0），提示肿瘤活性被抑制；若治疗后SUV值持续升高或下降后再次升高，提示肿瘤耐药或进展。

2. 排查全身转移

对于影像学提示血管侵犯、AFP/PIVKA-II显著升高的患者，PET-CT可一次性排查肺、骨、淋巴结等肝外转移灶，其检出率显著高于常规CT/MRI（如肺转移灶检出率提高30%-40%）。若发现肝外转移，提示肝癌已进入晚期（BCLC D期），需调整为全身治疗方案（如靶向联合免疫治疗）。

三、肝功能与肝储备功能指标：肝癌进展的“间接关联指标”

肝癌多继发于慢性肝病（如乙肝肝硬化、丙肝肝硬化、非酒精性脂肪性肝病），肝功能状态不仅影响治疗方案选择，其动态变化也间接反映肝癌进展——肿瘤进展会进一步破坏肝细胞，导致肝功能恶化，而肝功能恶化又会加速肿瘤进展，形成“恶性循环”。常用评估指标包括Child-Pugh分级、肝功能生化指标及肝储备功能检测。

（一）Child-Pugh分级：评估肝功能整体状态

Child-Pugh分级通过胆红素、白蛋白、凝血酶原时间（PT）、腹水、肝性脑病5项指标，将肝功能分为A、B、C三级，其与肝癌进展的关联体现在：

- Child-Pugh A级（肝功能代偿期）：患者肝储备功能良好，肿瘤多处于早期，治疗耐受性强，术后复发率较低（30%-40%）；

- Child-Pugh B级（肝功能失代偿早期）：患者出现轻度肝功能异常（如胆红素轻度升高、白蛋白降低），肿瘤多处于中晚期，易合并门静脉高压（如腹水、食管胃底静脉曲张），治疗选择受限（如无法耐受手术切除），中位生存期较A级缩短30%-40%；

- Child-Pugh C级（肝功能失代偿晚期）：患者肝功能严重受损（如重度黄疸、顽固性腹水），肿瘤多已进展至晚期，治疗以姑息支持为主，中位生存期通常＜6个月。

若随访中患者Child-Pugh分级由A升级为B或C，即使肿瘤大小无明显变化，也提示肝癌进展导致肝功能恶化，需调整治疗策略以保护肝功能。

（二）核心肝功能生化指标

1. 胆红素（TBIL）与直接胆红素（DBIL）

正常成人TBIL＜21μmol/L，DBIL＜6μmol/L。肝癌进展时，肿瘤压迫胆管、侵犯胆管形成胆管癌栓，或肝细胞广泛受损，均可导致胆红素升高。若TBIL持续升高（＞34μmol/L），尤其是DBIL升高为主（DBIL/TBIL＞50%），提示胆管梗阻或肝细胞严重坏死，是肝癌进展的不良信号，患者中位生存期显著缩短。

2. 白蛋白（ALB）与前白蛋白（PAB）

白蛋白由肝细胞合成，正常水平＞35g/L；前白蛋白半衰期短（约1.9天），更能及时反映肝细胞合成功能，正常水平＞200mg/L。肝癌进展时，肝细胞合成功能下降，白蛋白、前白蛋白水平逐渐降低：

- 若ALB＜30g/L或PAB＜100mg/L，提示肝功能严重受损，患者易出现腹水、感染等并发症，且肿瘤对治疗的反应率降低（如介入治疗有效率下降20%-30%）；

- 治疗后若ALB、PAB持续下降，提示治疗未控制肿瘤进展，或治疗相关肝损伤加重，需调整治疗方案。

3. 凝血酶原时间（PT）与国际标准化比值（INR）

PT反映肝细胞合成凝血因子的能力，正常范围11-13秒；INR正常范围0.8-1.2。肝癌进展时，肝细胞合成凝血因子（如Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）减少，导致PT延长（＞15秒）、INR升高（＞1.5）。PT延长不仅提示肝功能恶化，还与肿瘤出血风险升高相关（如肿瘤破裂出血），需密切监测并补充维生素K或新鲜冰冻血浆。

（三）肝储备功能检测：精准评估肝细胞储备能力

常规肝功能指标无法完全反映肝细胞储备功能，而肝储备功能检测（如吲哚菁绿清除试验ICG、肝脏体积测量）可更精准评估，其与肝癌进展的关联体现在：

- 吲哚菁绿清除试验（ICG）：ICG经静脉注射后由肝细胞摄取并排泄，ICG R15（15分钟清除率）正常＜10%。若ICG R15＞20%，提示肝储备功能严重下降，肿瘤多处于晚期，无法耐受手术、介入等局部治疗，且患者术后肝功能衰竭风险升高（＞30%）；

- 肝脏体积测量：通过CT/MRI测量肝脏总体积及肿瘤体积，计算“功能性肝体积”（总体积-肿瘤体积）。若功能性肝体积＜700mL（成人），提示肝储备功能不足，肿瘤进展已导致大量正常肝细胞被破坏，需优先进行肝功能保护治疗。

四、炎症及免疫相关指标：肝癌进展的“微环境调控指标”

肝癌微环境中存在大量炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）及免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系抑制性细胞），其分泌的炎症因子（如IL-6、TNF-α）不仅促进肿瘤增殖、侵袭，还抑制抗肿瘤免疫，导致肿瘤进展。临床常用炎症及免疫指标可间接反映肿瘤微环境状态，预测疾病进展风险。

（一）炎症相关指标

1. 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）

NLR是反映全身炎症状态的简单指标，正常范围1-3。肝癌患者NLR升高（＞3）提示中性粒细胞增多（释放炎症因子促进肿瘤进展）、淋巴细胞减少（抗肿瘤免疫减弱），其与肝癌进展的关联包括：

- 术前NLR＞3的患者，术后复发率是NLR≤3者的1.8倍，中位生存期缩短25%-30%；

- 治疗期间NLR持续升高或下降后再次升高，提示肿瘤进展或治疗耐药，需调整治疗方案。

2. 血小板/淋巴细胞比值（PLR）

PLR正常范围100-300，PLR升高（＞300）与肝癌进展的关联机制类似NLR：血小板可释放血小板衍生生长因子（PDGF）促进肿瘤血管生成，而淋巴细胞减少导致免疫监视功能下降。研究显示，PLR＞300的肝癌患者，发生血管侵犯的风险是PLR≤300者的2.2倍，且肝外转移率显著升高。

3. C反应蛋白（CRP）与降钙素原（PCT）

CRP是急性炎症反应标志物，正常＜10mg/L；PCT正常＜0.5ng/mL。肝癌进展时，肿瘤坏死、合并感染（如胆道感染、自发性腹膜炎）均可导致CRP、PCT升高：

- 若CRP持续＞20mg/L且无明确感染证据，提示肿瘤进展导致的“肿瘤相关性炎症”，患者预后较差；

- 若PCT＞0.5ng/mL，需警惕合并严重感染，而感染会进一步加重肝功能损伤，加速肿瘤进展，需及时抗感染治疗。

（二）免疫相关指标

1. 外周血T细胞亚群

外周血CD4+T细胞（辅助性T细胞）、CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）及CD4+/CD8+比值，反映机体抗肿瘤免疫功能：

- 肝癌进展时，CD8+T细胞数量减少、功能耗竭（如PD-1表达升高），CD4+/CD8+比值降低（＜1.0），提示抗肿瘤免疫减弱，肿瘤易发生侵袭转移；

- 治疗后若CD8+T细胞数量增加、CD4+/CD8+比值恢复正常（＞1.0），提示免疫功能恢复，治疗可能有效；反之则提示治疗无效或肿瘤进展。

2. 血清细胞因子

肿瘤微环境中炎症因子（IL-6、TNF-α）升高、免疫抑制因子（TGF-β、IL-10）升高，均提示肝癌进展：

- IL-6＞10pg/mL时，可促进肝癌细胞增殖、抑制凋亡，且与血管侵犯、肝外转移正相关；

- TGF-β＞20ng/mL时，可诱导免疫抑制细胞（如调节性T细胞）浸润，抑制抗肿瘤免疫，患者术后复发率升高。

五、分子生物学指标：肝癌进展的“潜在预测指标”

随着精准医学的发展，分子生物学指标（如循环肿瘤DNA、microRNA、长链非编码RNA）因能反映肿瘤基因变异及分子调控机制，成为评估肝癌进展的“潜在生物标志物”，目前虽未广泛应用于临床，但已有大量研究证实其价值。

循环肿瘤DNA（ctDNA）

ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的片段化DNA，携带肿瘤特异性基因突变（如TP53、CTNNB1、TERT基因突变），其在肝癌进展评估中的优势体现在：

1. 早期复发监测

肝癌术后复发的早期（微转移阶段），影像学无法发现病灶，但ctDNA可检测到肿瘤特异性基因突变，其检出时间比影像学提前2-6个月。例如，术后ctDNA持续阳性的患者，复发率达90%以上，而ctDNA阴性者复发率仅10%-15%。

2. 评估肿瘤异质性与耐药

肝癌具有高度异质性，治疗过程中肿瘤细胞会产生新的基因突变（如VEGF通路基因突变），导致靶向治疗耐药。

来源：癌症放疗患者之舵