Cancer Cell丨何厚胜/秦骏/Himisha Beltran揭示环状RNA RMST调控神经内分泌肿瘤转分化的机制

摘要：神经内分泌肿瘤（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）是一类侵袭性强、治疗难度高的恶性肿瘤，其发病机制与肿瘤细胞的谱系可塑性密切相关。近年来，非编码RNA在肿瘤发生发展中的作用备受关注，但环状RNA（circRNA）在神经内分泌肿瘤中的功能机制仍鲜有研究。

神经内分泌肿瘤（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）是一类侵袭性强、治疗难度高的恶性肿瘤，其发病机制与肿瘤细胞的谱系可塑性密切相关。近年来，非编码RNA在肿瘤发生发展中的作用备受关注，但环状RNA（circRNA）在神经内分泌肿瘤中的功能机制仍鲜有研究。

2025年4月17日，多伦多大学何厚胜教授团队联合中国科学院上海营养与健康研究所秦骏研究员，以及美国Dana-Farber癌症研究所的Himisha Beltran教授，在

Cancer Cell上发表了题为Circular RMST cooperates with lineage-driving transcription factors to govern neuroendocrine transdifferentiation的研究论文。首次揭示环状RNA RMST（circRMST）在神经内分泌肿瘤转分化中的核心作用，阐明了其通过调控关键转录因子SOX2和NKX2-1稳定性的双重机制，为靶向肿瘤谱系可塑性提供了全新视角。

研究团队通过全转录组测序发现，circRMST在NEPC和SCLC中呈现异常高表达，其丰度甚至超过部分管家基因（如GAPDH），并且在人类和小鼠中高度保守。进一步分析表明，circRMST的生成依赖于内含子中保守的MIRb重复元件，且其环化效率在神经内分泌肿瘤中显著增强。值得注意的是，circRMST的表达水平与神经内分泌核心转录因子ASCL1呈强正相关，提示其在肿瘤转分化中的关键作用。通过CRISPR-Cas9、RNA干扰等多重手段，团队证实敲低circRMST可导致肿瘤细胞周期停滞、ASCL1表达显著下降，并伴随神经内分泌表型的丧失。

机制研究表明，circRMST通过双重路径调控神经内分泌程序：一方面，其与转录因子SOX2直接结合，维持后者对ASCL1启动子的基因组结合能力；另一方面，circRMST缺失会激活自噬-溶酶体途径，通过分子伴侣HSC70介导NKX2-1蛋白的降解，从而破坏神经内分泌转录网络的稳定性。尤为重要的是，在基因工程小鼠模型（GEMM）中敲除Rmst基因后，前列腺腺癌完全无法向神经内分泌表型转分化，肿瘤转移能力被显著抑制，小鼠生存期延长近50天。这一发现为靶向circRMST的临床干预提供了直接证据。