摘要：对于许多深陷绝望的血液肿瘤患者，尤其是复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的患者来说，CAR-T疗法就像是黑暗中的一道光，它不依赖传统的化疗或放疗，而是将患者自身的免疫细胞“请”出体外，经过一番“魔改”升级，再输回体内，让它们变身为能够精准识别并猎杀癌细胞的“超级战警”

在癌症治疗的漫漫征途中，总有一些名字，它们的出现，本身就代表着希望。CAR-T细胞疗法，就是这样一个划时代的名字。

对于许多深陷绝望的血液肿瘤患者，尤其是复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的患者来说，CAR-T疗法就像是黑暗中的一道光，它不依赖传统的化疗或放疗，而是将患者自身的免疫细胞“请”出体外，经过一番“魔改”升级，再输回体内，让它们变身为能够精准识别并猎杀癌细胞的“超级战警”。

这种被称为“活的药物”的疗法，已经创造了无数的医学奇迹，让许多被判“死刑”的患者重获新生。然而，现实并非总是童话。在这场与癌细胞的终极对决中，我们同样看到了令人扼腕的另一面：一部分患者在接受治疗后，病情迅速缓解，甚至达到了完全康通；而另一部分患者，却效果不佳，甚至在短暂的好转后，癌症又卷土重来。

这不禁让我们深思：CAR-T疗法，究竟是一剂所向披靡的“神药”，还是一场结果难料的“豪赌”？决定这场战役胜败的关键，到底是什么？今天，让我们一起深入这场发生在人体内的“细胞战争”，揭开影响CAR-T疗效背后的深层逻辑。

为了更好地理解这个问题，我们先来看一个化名为王先生的案例。58岁的王先生，一年前被确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（LBCL），这是一种侵袭性很强的非霍奇金淋巴瘤。在经历了一线、二线的化疗后，他的病情一度得到控制，但很快就复发了，癌细胞变得异常“狡猾”且耐药。

主治医生团队经过审慎评估，认为王先生是接受CAR-T疗法的合适人选。他们采集了王先生的T细胞，送往实验室进行基因改造，装上了能识别淋巴瘤细胞表面“CD19”这个独特标记的“导航系统”（CAR）。

十几天后，这些被赋予“新技能”的CAR-T细胞被输回王先生体内。奇迹发生了。在接下来的几周里，王先生的肿瘤肉眼可见地缩小，各项指标迅速好转。这支由他自身细胞组成的“特种部队”表现出了惊人的战斗力。然而，就在所有人都以为胜利在望时，半年后的一次复查，却发现癌细胞再度出现，且来势汹汹。

王先生的经历，正是无数CAR-T治疗患者的缩影。他的故事，也恰好引出了科学家们正在奋力解答的核心问题：是什么，决定了CAR-T细胞这支“特种部队”的最终战绩？

通过对大量临床试验（如著名的ZUMA-1和ZUMA-7试验）数据的深入剖析，研究人员发现，决定成败的因素，主要集中在三个方面：“士兵”的质量、“军队”的数量，以及“战场”的环境。

想象一下，你要组建一支精英部队去执行一项艰巨任务，你是会选择一群身手矫健、精力充沛的年轻新兵，还是一批身心俱疲、久经沙场的老兵？答案不言而喻。

CAR-T细胞也是如此。它们的“战斗素养”，或者说“细胞适应性”（T-cell fitness），是决定疗效的第一个关键。

在CAR-T的制备过程中，科学家们发现，如果从患者体内提取的T细胞本身就比较“年轻”、具有很强的增殖能力和多种功能（即所谓的“幼稚”或“记忆T细胞”），那么改造后的CAR-T产品质量就更高。 这些“年轻”的细胞就像是精力旺盛的新兵，一旦进入体内战场，就能迅速扩充队伍，并且持续战斗更长时间。

反之，如果患者因为经历了多轮化疗，体内的T细胞已经被“消耗”得差不多了，剩下的都是些疲惫不堪的“老兵”，那么以此为基础制造出的CAR-T细胞，其战斗力和持久性自然会大打折扣。 这也解释了为什么CAR-T疗法有向更前线治疗发展的趋势——越早介入，患者的T细胞“种子”质量可能就越好。

单枪匹马的英雄，难以赢得一场战争的胜利。CAR-T细胞被输回体内后，并非立刻就能扭转战局，它们需要一个关键步骤：扩增。

这意味着，少数精锐的CAR-T细胞在识别到癌细胞后，必须像滚雪球一样，迅速在体内大量繁殖，形成一支规模庞大的“细胞军团”，才能对肿瘤形成压倒性的攻势。 临床数据显示，治疗后早期（通常是前两周内），血液中CAR-T细胞能否达到一个峰值水平，与最终的治疗效果密切相关。 能够迅速扩增的CAR-T细胞，往往预示着更好的预后。

而这种扩增能力，不仅与前面提到的细胞“出身”有关，还受到体内环境的影响。比如，研究发现血液中一种名为“白细胞介素-15”（IL-15）的信号分子水平，就与CAR-T细胞的有效扩增和更好的疗效显著相关。 8它可以说是CAR-T军团的“战时兴奋剂”，能激励它们更好地成长和战斗。

如果说前两个因素是CAR-T部队自身的硬实力，那么这第三个因素——肿瘤微环境（TME），就是决定战争走向的最复杂、也最关键的外部变量。

癌细胞并非孤立存在，它的周围盘踞着各种各样的细胞、血管和分子，形成了一个复杂的“微型生态系统”，这就是TME。这个环境，可能是欢迎CAR-T部队的“友军阵地”，也可能是阻碍它们前进的“敌方堡垒”。

1. “炙热”战场 vs “寒冷”战场

一个理想的“炙热”战场，是指肿瘤组织中本身就存在着一定数量的免疫细胞（尤其是CD8+ T细胞），并且充满了能够吸引更多免疫细胞前来的“招募信号”（如趋化因子CXCL9等）。 这样的环境，对于外来的CAR-T部队来说，无疑是极大的“助攻”。它们可以轻松地渗透到肿瘤内部，与“友军”协同作战。研究证实，拥有“炙热”TME的患者，对CAR-T治疗的响应率更高。

相反，一个“寒冷”的战场，则意味着肿瘤内部缺乏免疫细胞浸润，像一座戒备森严的“孤城”。 CAR-T细胞很难渗透进去，即便到达了肿瘤边缘，也可能因为缺乏支援而“孤掌难鸣”。这种“冷”TME，是导致原发性耐药（即从一开始就无效）的重要原因之一。

2. 癌细胞的“伪装术”

更棘手的是，癌细胞为了生存，会使出各种“阴招”。其中最常见的一招，就是“卸下伪装”。

我们知道，CAR-T细胞是通过识别癌细胞表面的“CD19”靶点来发起攻击的。 但在CAR-T细胞的强大选择压力下，一些聪明的癌细胞会通过基因突变等方式，把自己表面的CD19靶点“藏”起来，甚至完全丢失。 如此一来，CAR-T细胞就失去了攻击目标，变成了“睁眼瞎”，眼睁睁看着这些“伪装”后的癌细胞逃逸并大量增殖，最终导致复发。 数据显示，在复发的LBCL患者中，约有30%都出现了CD19靶点丢失或显著下调的情况。

3. “叛变”的免疫细胞

在肿瘤微环境中，还存在一些“叛徒”，比如髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞。 它们本是免疫系统的一部分，却被肿瘤“策反”，转而抑制其他免疫细胞（包括CAR-T细胞）的活性，在肿瘤周围形成一个免疫抑制的“保护罩”。 这种充满“叛徒”的TME，即便CAR-T部队成功抵达，其战斗力也会被大大削弱，最终导致治疗失败或复发。

了解了这三大关键因素，我们再回头看王先生的案例，或许就能勾勒出他治疗失败的可能路径：也许，他经过多轮化疗后的T细胞“种子”质量已经不高；又或者，他的肿瘤微环境是一个“寒冷”且充满免疫抑制细胞的“沼泽地”，最终让英勇的CAR-T部队深陷其中，弹尽粮绝。

那么，如何破局？

ZUMA-7试验的一项重大发现，为我们指明了方向：让CAR-T疗法更早地介入。

该研究对比了CAR-T疗法（Axi-cel）与传统标准化疗方案（SOC）作为二线疗法治疗LBCL的优劣。结果显示，无论是在无事件生存期还是总有效率上，CAR-T组都显著优于传统化疗组。

深层原因就在于，处于二线治疗阶段的患者，相比于三线或更后线的患者，其身体状况和免疫系统功能通常更好。他们的T细胞“种子”更健康，肿瘤微环境也尚未被多轮治疗“改造”得那么恶劣和复杂。 在一个更有利的“战场”上，用更精锐的“士兵”，自然能打出更漂亮的胜仗。

这就像救火，在火势刚起时（二线），一队精锐消防员（CAR-T）就能迅速将其扑灭；而等到大火蔓延，建筑结构都被破坏殆尽时（三线及以后），即便再派消防员，灭火的难度和失败的风险也会急剧增加。

CAR-T疗法无疑是人类抗癌史上的一座丰碑。它用事实证明，我们有能力驾驭自身免疫系统的强大力量，去对抗最顽固的敌人。

今天，我们知道了决定其成败的三大核心要素，这绝不是为了给这项伟大的技术泼冷水，恰恰相反，正是因为看清了挑战，我们才找到了前进的方向。

未来的路已经越发清晰：

从最初的希望，到面临现实的挑战，再到如今基于深刻理解的再次出发，我们对CAR-T疗法的认知正在不断深化。它不是一颗能解决所有问题的“银色子弹”，但它是一把锋利无比的“手术刀”，只要我们学会如何更精准、更智慧地使用它，就一定能为更多像王先生一样的患者，带来真正的、持久的生命曙光。

这条路，道阻且长，但行则将至。

参考资料：Hijazi A, Locke FL, Scholler N, Mattie M, Filosto S, Bedognetti D, Galon J. Facts and Hopes: CAR T-Cell Therapy and Immune Contexture in Non-Hodgkin Lymphoma. Clin Cancer Res. 2025 Sep 15;31(18):3834-3843. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2267. PMID: 40622821; PMCID: PMC12434396.

来源：康讯士一点号