中山大学最新研究揭示了表皮干细胞衍生的细胞外囊泡减轻增生性瘢痕形成的机制

摘要：增生性瘢痕（HS）是一种常见但尚未解决的伤口愈合并发症，其特征是成纤维细胞持续过度活跃和增殖，导致细胞外基质（ECM）过度合成和胶原收缩。之前的研究已经发现表皮干细胞（ESC）对伤口愈合和HS重塑至关重要，其细胞外囊泡（EVs）起着至关重要的作用。然而，具体的

增生性瘢痕（HS）是一种常见但尚未解决的伤口愈合并发症，其特征是成纤维细胞持续过度活跃和增殖，导致细胞外基质（ECM）过度合成和胶原收缩。之前的研究已经发现表皮干细胞（ESC）对伤口愈合和HS重塑至关重要，其细胞外囊泡（EVs）起着至关重要的作用。然而，具体的机制尚不清楚。

2025 年 9 月 16 日，中山大学附属第一医院王鹏、舒斌共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles在线发表题为：Epidermal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Induce Fibroblasts Mesenchymal-Epidermal Transition to Alleviate Hypertrophic Scar Formation via miR-200s Inhibition of ZEB1 and 2的研究论文。该研究首次发现ESC-EVs可以有效诱导HS成纤维细胞（HSFs）的间充质表皮转化（MET）并抑制其生物活性。

此外，通过下一代测序和多重CRISPR/Cas9系统，作者阐明了这种治疗效果是由ESC-EVs中包裹的miR-200家族（miR-200s）介导的，其靶向并抑制HSFs中的ZEB1和ZEB2。这一重要作用和机制已在体外细胞实验和体内鼠尾热休克 (RHS) 模型中得到充分验证。这些发现不仅揭示了ESC-EVs治疗热休克的先前未知机制，也为其精准治疗提供了潜在的新靶点和策略。

增生性瘢痕 (HS) 是烧伤、创伤、刺伤、痤疮、手术切口和疫苗接种等皮肤损伤的常见后果。临床上，HS 可引起多种症状，包括瘙痒、疼痛、感觉异常、骨质侵蚀和关节活动受限，给患者带来巨大挑战。尽管存在多种治疗方法，从皮质类固醇和压力疗法到激光治疗和手术切除，HS 的治疗效果仍然不理想。迫切需要努力寻找精准的干预靶点并开发新的 HS 治疗策略。

最近的研究表明，上皮-间质转化 (EMT) 在组织纤维化和瘢痕形成中至关重要。 EMT 是一个普遍存在的生物学过程，极化的上皮细胞失去细胞极性和细胞间黏附，最终获得间充质表型，最终导致细胞外基质 (ECM) 沉积增加、抗凋亡能力增强以及迁移和侵袭能力增强。尽管 EMT 对常规伤口愈合中的正常上皮化至关重要，但上皮细胞持续且不受控制地转化为成纤维细胞 (HSF) 最终会导致 ECM 异常沉积、胶原收缩和结构完整性受损。因此，抑制上皮细胞的 EMT 甚至诱导成纤维细胞发生间充质-上皮转化 (MET) 应该能够有效缓解 HS。

越来越多的证据表明，细胞外囊泡 (EV) 调节 EMT 或 MET，并介导各种纤维化疾病的发展。表皮干细胞 (ESC) 是上皮细胞的重要组成部分，也是各种表皮谱系的祖细胞。它们具有增殖和分化成多种表皮细胞类型的能力，并且通常比其他类型的干细胞更有效地促进伤口愈合和减少瘢痕形成。ESC衍生的胞外囊泡（ESC-EV）含有多种模拟ESC生理特性的蛋白质、DNA和RNA，从而模拟其功能特性，并有望成为细胞疗法的替代方案。令人鼓舞的是，最近的研究表明，ESC-EV在伤口愈合和瘢痕预防方面表现出与ESC相同的治疗效果，展现出调控EMT和MET的潜力。然而，其关键机制仍有待进一步探索。

本研究建立了一种高效的ESC-EV分离和应用体系，并在体内外全面验证了其对MET诱导和抑制HSF生物学功能的影响。此外，作者利用新一代测序和多重 CRISPR/Cas9 系统阐明了 ESC-EV 主要通过 miR-200s/ZEBs 轴诱导 HSF 中的 MET。这一新颖的机制见解为未来针对 HS 和其他皮肤纤维化疾病的治疗策略提供了一条充满希望的途径。