王辰院士、翟振国教授团队发文：解析中国汉族肺栓塞家系遗传特征

摘要：2025年4月12日，国家呼吸医学中心、中日友好医院呼吸中心王辰院士、翟振国教授团队在《Nature》子刊《Communications Biology》(中科院一区期刊)发表了题为 “Whole genome sequencing identifies pa

2025年4月12日，国家呼吸医学中心、中日友好医院呼吸中心王辰院士、翟振国教授团队在《Nature》子刊《Communications Biology》(中科院一区期刊)发表了题为 “Whole genome sequencing identifies pathogenic genetic variants in Han Chinese patients with familial venous thromboembolism” 的研究成果。

本研究对来自35个中国汉族肺栓塞家系的216名受试者进行了平均测序深度达50×的全基因组测序，并对家系成员进行了至少1年的随访。随后，研究团队在99例散发性特发性VTE患者中对发现的变异进行了验证，并结合细胞实验完成了关键新突变的功能学验证。

主要研究发现包括：

1) 首次系统性解析了中国汉族VTE家系的遗传特征，在5个经典VTE易感基因(SERPINC1, PROS1, PROC, F2, F5)中发现了22个罕见变异；

2) 创新性地鉴定出36个非经典VTE相关基因的潜在致病变异；

3) 首次提出GP6, TET2和JAK2可能为中国汉族VTE患者的新型致病基因。

此项研究主要的临床价值是：

1）为建立更适合中国人群的VTE遗传筛查策略提供了科学依据；

2）为推动个体化抗凝治疗方案的制定提供了遗传学基础。

该研究的发表不仅展现了中国科研团队在血栓性疾病遗传机制研究领域的影响力，也为 VTE 罕见遗传变异分析补充了内容。

背景与目的

静脉血栓栓塞症(VTE)，包括肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)，是一种受遗传和环境因素影响的疾病。在过去十年中，北美的VTE发病率约为每10万人300例，而亚洲国家报告的发病率明显较低，约为西方患病率的1/3-1/5。然而造成这种差异的原因尚不清楚，可能包括遗传结构和环境因素的复杂相互作用。

高致病性的基因突变常见于家族性病例和病因不明的早发性VTE，强调了遗传学的关键作用。尽管经典的遗传致病基因，如PROC, PROS1或SERPINC1，在VTE患者中经常观察到，但很大比例的遗传风险仍未得到解释。全基因组关联研究(GWAS)主要集中在散发人群和常见突变，对罕见的遗传变异的探索有限。

为探索我国静脉血栓栓塞症患者遗传规律，本研究基于35个汉族VTE家系的WGS分析确定罕见变异，并在99个具有高遗传风险谱的无血缘关系的VTE患者中进行了验证，为未来对中国汉族静脉血栓栓塞患者进行基因检测提供了支持。

研究结果

中国汉族家系VTE患者的临床表现

35个VTE家系中，患者发病年龄有两个高峰：21-30岁和51-60岁。大约三分之二(55/87, 63%)的患者在50岁之前经历了第一次 VTE 事件，且男性VTE的遗传率高于女性。在家系中的87例患者中，DVT 44例(51%)，PE 13例(15%)，PE合并DVT 23例(26%)，罕见部位7例(8%) (包括门静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成和肠系膜静脉血栓形成)。家系中的VTE 患者，有 30% 存在诱发因素，其中最常见的危险因素为妊娠或产后(10/87, 12%)。基于至少一年的随访，共有18例(21%) VTE复发，3例诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。

经典VTE致病基因对汉族家族遗传解释力有限

本研究共鉴定出5个经典VTE相关基因(SERPINC1, PROS1, PROC, F2和F5)中的22个变异，可解释其中20个家系(57%)。这些变异随后通过Sanger测序在所有可用的家族样本中进行验证。其中SERPINC1影响9个家系，PROS1和PROC分别在7个和3个家系中被鉴定出变异，F2可以解释一个家系。其他非经典VTE关联基因可以解释经典基因无法解释的14个家系(40%)。这些非经典基因与VTE复发和CTEPH发展具有相当的相关性。总体而言，从36个罕见变异中解释了34个家系(97%)，其中29个为首次报道。

鉴定出3个在多个家系中共同突变的VTE潜在致病位点

本研究发现3个新的变异(GP6 c.G1094A:p.R365H, TET2 c.G3451T:p.E1151X和JAK2 c.G380A:p.G127D)分别在2个家系中共同出现，其中GP6 c.G1094A:p.R365H和JAK2 c.G380A:p.G127D突变在99例非诱发性VTE病例中的6例中被发现；类似的，TET2 c.G3451T:p.E1151X 提前终止突变在99例非诱发性VTE病例中的2例中观察到。

在此基础上，本研究检查了一个受VTE影响的异卵双胞胎家系，通过综合生物信息学评估确定了GP6和JAK2基因的变异，突出了双胞胎研究在阐明VTE发病的遗传机制方面的重要性。此外，本研究过体外细胞实验对三种鉴定的变异进行了功能表征。表达TET2突变体(TET2-MT)和GP6突变体(GP6-MT)的细胞与各自的野生型(TET2-WT和GP6-WT)相比，蛋白表达水平发生了显著变化。