摘要：1年余前，中山大学附属第七医院呼吸科收治了一名发热伴皮疹的患者，经检查迅速确诊为抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关间质性肺病。初始三联治疗方案虽初见成效，但因肝酶持续升高，他克莫司被迫停用，病情急转直下。随后启用二线方案，血浆置换联合利妥昔单抗，患者病情得以缓解。出
特别感谢李慧老师给《呼吸界》的投稿！
引言
1年余前，中山大学附属第七医院呼吸科收治了一名发热伴皮疹的患者，经检查迅速确诊为抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关间质性肺病。初始三联治疗方案虽初见成效，但因肝酶持续升高，他克莫司被迫停用，病情急转直下。随后启用二线方案，血浆置换联合利妥昔单抗，患者病情得以缓解。出院后，激素联合托法替布维持治疗却使患者遭遇带状疱疹，肺部病灶再次进展……面对重重挑战，团队在2024年ACR/CHEST关于SARDs-ILD治疗指南发布之前，突破常规，大胆启用二代JAK抑制剂，漫长又凶险的博弈能否“破局”？
患者基本资料：患者，女，64岁，主诉“发热伴咳嗽10天，皮疹5天”，于2023年11月25日收治于中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科。
患者入院前10天无明显诱因出现发热，体温最高达38.5℃，伴畏寒但无寒战，同时出现阵发性夜间咳嗽，咳少量黄色黏痰，伴咽痛。此外，患者诉四肢肌肉酸痛、乏力(蹲起时显著)，伴膝关节及肘关节疼痛及口干，但无鼻塞流涕、眼干、龋齿、关节晨僵、畏光、脱发及吞咽困难等症状，亦无胸痛、心悸、胸闷等不适。患者曾于社区健康服务中心就诊，予阿莫西林口服治疗3天，体温恢复正常，但咳嗽、咳痰未见缓解，并出现活动后气促。5天前，患者双手指尖出现皮疹伴脱屑，遂至我院门诊就诊。胸部CT提示双肺间质性改变，为进一步明确诊断及治疗收入我科。
既往史：高血压病史3年，规律服药控制。个人史：无吸烟、饮酒史，务农为业。婚育史及家族史无特殊。
入院查体：体温36.6℃，脉搏99次/分，呼吸20次/分，血压131/73mmHg。双手指尖少许皮疹，可见脱屑，食指及拇指明显。气管居中，胸廓对称无畸形，胸壁静脉无曲张，无压痛及皮下捻发感。双肺呼吸运动对称，语颤正常，叩诊清音。听诊双下肺可闻及少许Velcro啰音，未闻及胸膜摩擦音及语音传导异常。心界正常，心率99次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，无压痛，肝脾未触及。双下肢无水肿。
辅助检查(2023-11-25)：
入院血气分析：P/F 255.2mmHg, PH 7.45，pCO2 35mmHg，pO2 78 mmHg，LAC 0.4mmol/L，BE 0.6mmol/L。
入院常规及生化：血常规：WBC 5.76×10⁹/L，NEUT% 81.1%，Hb 118g/L，PLT 194×10⁹/L；纤溶二项：Fbg 4.44g/L，D-D 0.70mg/L；肾功：Cr 115.03µmol/L；肝酶：ALT 52.69U/L，AST 67.57U/L。LDH 274.95 U/L；FER 5171.40 ng/ml。血脂四项：TC 5.44mmol/L，TG 5.28mmol/L，HDL-C 0.84mmol/L；电解质、凝血、NT-proBNP、尿常规、粪常规+OB、HbA1c、肌酸激酶均正常。
感染、免疫、肿瘤：CRP 16.36 mg/L，ESR:102 mm/h；肺炎支原体抗体：1:320；风湿组合：ASO ＜50IU/ml，RF 81.3 IU/ml，CCP 0.52U/ml；抗核抗体谱：抗Ro52抗体（++），抗SSA抗体（+）；外送肌炎谱：抗MDA5抗体IgG（+++）。PCT、G试验、T-SPOT、流感病毒核酸检测、CMV-DNA（血浆）、EBV-DNA（血浆）、SLE二项、细胞因子测定、血管炎五项未见异常。
腹部B超：脂肪肝。胰腺实质回声增高。胆囊体积缩小，囊壁毛糙。胆管、脾脏超声检查未见异常。
泌尿系彩超：右肾萎缩，边界欠清，请结合临床。右肾多发结石声像。左肾、膀胱、双输尿管超声检查未见异常。
心电图结果：1.窦性心律；2.T波改变，请结合临床；
图1: 2023-11-25胸部CT：两肺胸膜下可见多发磨玻璃灶，伴散在索条状、斑片状致密影。
患者诊断明确：抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关间质性肺病（MDA5-DM-ILD），伴I型呼吸衰竭。入院时，尽管静息血气分析仅提示轻度肺损伤，但患者活动耐力严重受限，已无法离床活动，病情危急。
结合2022年中国专家共识，我们迅速启动了三联治疗方案，即激素联合环磷酰胺及他克莫司。具体治疗方案如下：甲强龙40mg静脉滴注，每12小时一次(11月25日至12月1日)；甲强龙40mg静脉滴注，每日一次(12月2日至12月7日)；甲泼尼龙16mg口服，每日两次(12月8日至1月4日)。同时，环磷酰胺0.4g静脉滴注，单次给药(11月28日)；他克莫司1mg口服，每日两次(自11月29日起)。为调节免疫，予以丙球蛋白10g静脉滴注，每日一次(12月12日至12月16日)。此外，予以抗感染、护胃、护肝等支持治疗。
经过上述治疗，患者临床症状显著改善，咳嗽、咳痰症状缓解，呼吸衰竭得以纠正，但活动后气促及活动耐量差仍持续存在。12月20日复查胸部CT提示实变较前减少，胸膜下实变和线状影仍存在（图2）。
图2: 2023-12-20复查胸部CT提示两肺胸膜下多发磨玻璃灶较前明显减少，散在索条状、斑片状致密影部分吸收。
但是，事情往往不简单。
患者入院时肝酶轻度升高，腹部B超提示脂肪肝。尽管我们早期即启动了护肝治疗，肝酶仍持续攀升，ALT峰值达470.69 U/L，AST峰值达670.75 U/L。除原发病导致系统性器官损伤外，根据药物使用的时间线，考虑他克莫司可能是加重肝功能损伤的原因。无奈之下，于2023年12月26日停用该药。2023年12月30日，患者气促症状再次加重， 2024年1月2日，P/F 降至282mmHg。复查胸部CT，双肺间质性改变较前明显增多(图5)，铁蛋白和LDH水平也显著升高，铁蛋白峰值高达37223 ng/ml，LDH峰值达711 U/L。结合临床表现及辅助检查结果，考虑原发疾病再次进展。
图3：患者入院后肝酶持续升高，2023年12月26日停用他克莫司，单用激素治疗后，ALT和AST先后开始下降，但铁蛋白显著上升。
根据抗MDA5+ DM-ILD死亡风险预测模型，此时患者3个月死亡风险高达97.4%，情况危急。鉴于一线治疗方案无法继续，我们果断启动挽救性治疗，即血浆置换联合利妥昔单抗治疗。具体方案如下：于2024年1月2日、1月5日、1月8日、1月11日及1月16日行5次血浆置换，并于1月5日和1月16日分别予以利妥昔单抗100mg静脉滴注(单次给药)治疗2次。然而，首次应用利妥昔单抗当晚，患者突发寒战、高热，伴PCT升高，考虑血流感染可能，立即予美平联合斯沃抗感染治疗，感染迅速控制，间隔12天后再次给予利妥昔单抗治疗。同时，于1月5日将激素剂量调整为甲泼尼龙12mg口服，每日两次。经过上述治疗，患者气促症状再次得到改善。1月19日复查血气分析显示，氧合指数上升至462mmHg；复查胸部CT提示双肺病灶较前减少，胸膜下坠积样实变影吸收，肺复张（图5），提示治疗有效。
图4：停用他克莫司并启动血浆置换及利妥昔单抗治疗后，患者肝酶水平显著下降，同时铁蛋白水平也呈下降趋势。
图5: 2024年1月2日复查胸部CT提示双肺病灶较前稍增多；经血浆置换及利妥昔单抗治疗后，2024年1月19日复查胸部CT显示双肺病灶较前稍减少，胸膜下坠积样肺实变吸收，复张。
经过上述综合治疗，患者病情好转，于2024年1月20日顺利出院。出院后，患者规律口服甲泼尼龙片(12mg，每12小时一次)及枸橼酸托法替布片(5mg，每日一次)维持治疗，并以护胃、护肝及补钙等支持治疗。
然而，出院不到两周，带状疱疹的复发再次打破了平静。
2024年2月2日，患者突发左侧季肋区持续性烧灼痛、刺痛，触碰时疼痛加剧，伴气促再发，再次入院。查体发现左侧季肋区皮肤出现少许带状分布的红色皮疹。实验室检查示血常规：WBC 9.88×10⁹/L，NEUT% 91.2%，NEUT# 9.0×10⁹/L，LY# 0.63×10⁹/L；IL-6 114.23 pg/mL，ESR:96 mm/h，CRP 98.2mg/L， FER 3862.56ng/mL，PCT正常。胸部CT提示肺部病灶较前增多，但仍以双下肺胸膜下为主，左下肺出现大片实变伴反晕(图6)。结合患者带状疱疹病史及此次皮疹、疼痛伴气促、肺部病变快速进展，考虑带状疱疹复发合并RP-ILD，此时3个月死亡风险高达92.5%。结合患者既往带状疱疹病史及当前表现，考虑带状疱疹复发及间质性肺病急性进展。治疗上立即启用更昔洛韦抗病毒，并将口服激素调整为甲强龙40mg静脉滴注(2024年2月7日至2月9日)，同时辅以护胃、补钙等支持治疗。
托法替布作为第一代JAK抑制剂，通过阻断JAK1、JAK2、JAK3及TYK2的信号传导，抑制免疫炎症反应。尽管国内外多项研究显示其在早期抗MDA5+DM-ILD及难治性RPILD治疗中具有潜力，但是感染(尤其是病毒感染)是其常见的不良反应。文献显示，接受托法替布治疗的患者中，巨细胞病毒再激活率高达100%，带状疱疹感染率亦达60%。本例患者在使用托法替布期间出现带状疱疹复发，且DM-ILD的控制也未见显著效果，因此，我们果断停用托法替布，并重新审视治疗方案。
鉴于多项研究显示托法替布有一定疗效，那么选择性更高的二代JAK抑制剂可能不仅能能够维持治疗效果，也能降低泛JAK抑制作用而导致感染的风险。乌帕替尼作为第二代JAK抑制剂，是一种新型选择性JAK1抑制剂，能够抑制多种炎性细胞因子，同时避免对JAK2的抑制，从而减少相关不良反应。但目前乌帕替尼仅获批用于类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等疾病。我们立即查阅文献，与我们思索能否以乌帕替尼替代的同时，加拿大一项10例炎性肌病(包括3例抗MDA5+DM-ILD)患者的小样本回顾性研究显示，乌帕替尼具有潜在疗效，且安全性优于托法替布。面对该患者短期内多次急性加重、多种治疗方案难以控制病情的困境，我们在与家属充分沟通后，于2024年2月7日在ACR/CHEST关于自身免疫性疾病相关ILD管理指南发布之前，给予该患者乌帕替尼缓释片15mg每日一次，以期稳定病情。
经过上述治疗，患者皮疹及疼痛明显缓解，气促症状显著改善。因春节临近，患者于2024年2月9日签字出院。出院后，患者规律口服泼尼松片25mg每日一次(后续逐渐减量)及乌帕替尼缓释片15mg每日一次（体重：50kg），继续予以保肝、护胃及补钙等支持治疗。2024年3月4日门诊复诊，复查胸部CT显示肺部病灶较前明显吸收(图6)，病情向好。
图6: 2024年2月6日复查胸部CT提示双肺病灶较前增多，左下肺为著。停用托法替布并调整为激素联合乌帕替尼缓释片治疗后，2024年3月4日复查胸部CT显示双肺病灶较前显著吸收。
作为国内首例乌帕替尼用于治疗抗MDA5+DM-ILD的报道，我们缺乏具体的参考依据，无法预知其疗效是否理想，也无法确定30mg/kg的剂量是否适合国人及该疾病。出院后，患者在门诊随访，活动耐量持续改善，日常散步已无大碍。然而，两个月后，患者再次发热。
2024年4月8日，患者外出回家后出现发热，体温最高达38.2摄氏度，伴畏寒但无寒战，无明显活动后气促。入院后查体发现口腔内散在水泡及溃疡(图7)。复查胸部CT显示双肺间质性改变较前减少(图8)，血气分析提示氧合指数为459 mmHg。结合临床表现，考虑为口腔疱疹，立即予以阿昔洛韦抗病毒治疗，并联合静注人免疫球蛋白调节免疫。治疗后，患者口腔疱疹逐渐好转，体温恢复正常。
图7: 2024年4月14日患者的口腔黏膜见散在水泡及溃疡。
患者胸部CT显示肺部病灶减少，证实激素联合乌帕替尼治疗抗MDA5+DM-ILD有效。然而，尽管乌帕替尼安全性优于托法替布，但仍有增加感染，尤其体内潜伏病毒如疱疹病毒再燃的风险。由于遗传与代谢差异，亚洲人群通常需要较低的药物剂量，加之该患者存在肝肾功能异常，可能导致药物代谢能力降低。因此，下调剂量或许可行。基于此，我们将乌帕替尼缓释片调整为15mg隔日一次，并继续联合激素治疗(泼尼松15mg每日一次，后续逐步减量)，以期在维持疗效的同时降低潜在风险。
经过治疗方案的调整，患者活动耐量继续改善，现已接近常人水平。在规律的门诊随访中，胸部CT显示肺部病灶持续缓慢吸收（图8），这场与疾病的漫长博弈，最终以胜利告终。
图8：患者2024年6月17日以及2025年2月12日复查胸部CT，结果提示双肺病灶持续减少。
这一病例历经波折，治疗方案几经调整，最终峰回路转，不仅为我们积累了宝贵的临床经验，也为未来类似病例的诊疗提供了新的思路与希望。
炎性肌病是累及皮肤和肌肉的自身免疫性疾病，可累及多系统及器官。DM-ILD是DM患者致残和致死的重要原因。部分急性起病的DM-ILD患者可在1个月内出现肺间质性病变迅速加重，伴进行性呼吸困难和低氧血症，进而发展为急性呼吸衰竭，称为快速进展性间质性肺病(RP-ILD)。其中，抗MDA5+DM-ILD患者尤为多见，且短期内死亡率极高。近期，蔡后荣教授为通讯作者，李慧等为共同第一作者在《Journal of Internet Medical Research》发表了一项基于多中心数据的深度学习研究，通过分析临床常见指标，构建了抗MDA5+DM-ILD患者3个月死亡风险预测模型。该模型以年龄、RP-ILD、LDH、AST、ALB、CRP、ESR及中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等关键指标为基础，预测模型的cutoff值为0.404，相关工具已上线网站：https://www.xsmartanalysis.com/model/list/predict/model/html?mid=8988&symbol=61nx6gI9797375mB74LX。我们利用该模型，计算出该患者3次病情变化时(起病时、肝功能损害加重时、带状疱疹复发时)的死亡风险分别为：36.5%、86.5%和92.5%，这些数据不仅揭示了患者病情的动态变化，也在提醒我们治疗的紧迫性。需要特别强调的是，尽管患者胸部CT显示的病灶范围相对局限，但患者在病程中活动耐力极差。依据上述风险预测结果评估病情严重程度，与临床观察结果相似。
铁蛋白作为一种急性期反应蛋白，近年来在DM-ILD中的研究日益深入，已成为评估疾病活动性和预后的重要生物标志物。研究表明，铁蛋白通过调控铁代谢参与氧化应激和炎症反应的放大，并通过调节巨噬细胞和T细胞功能影响免疫平衡，从而加重肺组织损伤并促进ILD进展。因此，铁蛋白水平与DM-ILD患者的疾病活动性呈正相关，其动态变化可作为治疗效果的监测指标。在FLAIR模型中，铁蛋白被列为重要指标之一，是DM-ILD患者预后的独立预测因子，高水平铁蛋白(通常>1000 ng/mL)与较高的死亡风险相关。本例患者在三次病情变化时期，铁蛋白水平均显著升高，最高达37223 ng/mL，治疗后随病情好转逐渐下降，与文献报道一致。
根据2024年8月份发布的ACR/CHEST关于系统性自身免疫性疾病相关间质性肺病的治疗指南， RP-IL患者，尤其是抗MDA5抗体阳性者，推荐采用三联疗法，即糖皮质激素联合霉酚酸酯、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗或环磷酰胺中的两种药物。对于DM-ILD患者，糖皮质激素、CNI和JAK抑制剂为一线推荐。若病情进展为难治性ILD，国内指南建议考虑挽救性治疗，如利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。本病例中，患者初期接受三联(激素+环磷酰胺+他克莫司)治疗后，气促症状缓解，肺部病灶吸收，但因肝酶持续升高停用他克莫司后病情迅速进展。我科随即启动血浆置换及利妥昔单抗治疗，患者病情得以改善。证实三联治疗方案及挽救性治疗措施有效。值得注意的是，我们对利妥昔单抗进行了个体化剂量调整（单次剂量100mg，因血流感染间隔12天），低于常规推荐剂量，但仍观察到显著疗效。这表明个体化剂量调整可在确保疗效的同时，最大限度降低不良反应风险，为患者提供更安全、更优化的治疗方案。
JAK抑制剂通过靶向抑制JAK-信号传导及转录激活因子（STAT）通路，阻断多种促炎细胞因子的胞内信号传导。国内外研究表明，JAK抑制剂可能是抗MDA5+DM-ILD及难治性RP-ILD的有效治疗方法，2024年8月份ACR/CHEST发表的CTD-ILD管理指南中，把JAK抑制剂作为一线治疗的可选方案。乌帕替尼作为第二代JAK抑制剂，较托法替布具有更高的选择性，在同等疗效下安全性更优。本例患者早于指南发布之前，依据患者的治疗反应以及副作用，将托法替布更换为乌帕替尼15mg每日一次后，病情得到控制，肺部病灶减少，提示治疗有效。然而，患者随后出现口腔疱疹，为避免感染复发，我们将乌帕替尼剂量下调为15mg隔日一次，并联合小剂量激素治疗。随访显示，患者DM-ILD持续改善且病情稳定，未观察到明显药物不良反应。因此，对于第一代JAK抑制剂疗效欠佳且副作用大的DM-ILD患者，乌帕替尼可能是一种可行的替代选择，且30mg/kg的推荐剂量可能并不适合所有人群，个体化剂量调整或可带来更佳结局，但需要设计合理的药物爬坡实验证实。但需注意，此例为国内首例报道的乌帕替尼用于治疗抗MDA5+DM-ILD，虽然我们仍有其他MDA5+DM-ILD患者在使用乌帕替尼并且有效，但其疗效与安全性仍需在更大样本的多中心新发病例及难治性病例的随机对照试验中进一步验证。
专家介绍
曾婉
中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科，主治医师，医学硕士，毕业于重庆医科大学，临床方向为呼吸介入病学。
李慧
医学博士 副主任医师 硕士研究生导师；中山大学附属第七医院 呼吸与危重症医学科副主任；深圳市高层次人才（后备级）；深圳市卫生健康菁英骨干培养人才；广东省医学会内科学分会常务委员；广东省医学会呼吸病分会委员；广东省医学会细菌感染耐药防治分会委员；深圳市医学会呼吸专委会委员；深圳市医学会呼吸专委会间质病学组副组长；科研兴趣：肺部感染与宿主免疫；肺纤维化发病机制基础研究。
谢灿茂
中山大学内科学二级教授 一级主任医师；中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 学科带头人；中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科 学科带头人；中山大学呼吸病研究所所长；国务院政府特殊津贴获得者；曾获全国卫生系统先进工作者；曾主持市级以上科技项目10多项；发表高水平论文100多篇；主编《内科疾病鉴别诊断学》等；副主编及参编多版次全国高等学校教材5年制及8年制教材《内科学》等。
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来源：呼吸界一点号
