摘要：胆道癌（BTC）是一类起源于胆道或胆囊上皮的恶性肿瘤，像肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌都属于它的范畴。这类癌症不仅「神出鬼没」，多数患者确诊时已是晚期，手术率不足30%；其恶性程度之高也让它有「小癌王」之称，患者5年生存率不到20%[1]。
胆道癌（BTC）是一类起源于胆道或胆囊上皮的恶性肿瘤，像肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌都属于它的范畴。这类癌症不仅「神出鬼没」，多数患者确诊时已是晚期，手术率不足30%；其恶性程度之高也让它有「小癌王」之称，患者5年生存率不到20%[1]。
过去十多年里，吉西他滨联合顺铂一直是胆道癌的标准一线化疗方案，可效果并不理想，患者中位生存期（OS）还不到1年。亟须新方案之际，复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤外科与肝脏移植科樊嘉院士团队独创的三联四药GOLP方案（仑伐替尼+替雷利珠单抗+GEMOX化疗）惊艳亮相权威杂志Lancet Oncology[2]——GOLP方案让63%的不可切除的局部晚期胆管癌患者实现了根治性切除（R0切除），中位OS更是跃升至30个月！今天我们就详细解读这项研究，看看它如何让「不可切」的胆管癌变得「可切」，让不可能「转化」成可能。
胆道癌在亚洲人群中发病率较高，它最致命的特点就是「早发现难、切除率低」—— 由于胆道位置隐蔽，早期症状多为轻微腹痛、黄疸，很容易被误诊为肝炎或胆结石，等确诊时，约60%的患者肿瘤已侵犯肝门血管、胰腺等关键结构，无法通过手术完整切除。
而无法手术的患者，即使在经典的GEMOX化疗方案（吉西他滨+奥沙利铂）上联合免疫治疗，像KEYNOTE-966试验中的帕博利珠单抗联合化疗中位OS也仅12.7个月，ORR为29%，亦难以让肿瘤缩小到「可手术」的程度。
在胆道癌「治疗难、难根治」的困境下，「转化治疗」的概念逐渐兴起——通过强效方案让不可切除的肿瘤缩小，争取手术机会，这成为胆道癌治疗的新方向。但此前的转化治疗方案，要么客观缓解率低（不足40%），要么R0切除率仅5%-38%，始终缺乏高效且安全的标准方案。也正因如此，研究团队设计了ZSAB-TransGOLP研究，希望用「免疫+抗血管+化疗」的三联方案（GOLP方案）突破转化治疗的瓶颈。
ZSAB-TransGOLP研究是一项中国多中心、开放标签、单臂探索性Ⅱ期研究，纳入既往未接受过系统治疗的不可切除局部晚期或转移性BTC患者进行GOLP方案（替雷利珠单抗 + 仑伐替尼 + GEMOX 化疗）治疗。研究的主要终点是R0切除率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、OS、6个月及12个月PFS率和OS率，以及安全性等；探索性终点包括生物标志物与疗效预测的相关性。
2021年12月27日至2023年7月3日期间，研究团队共筛选了52例患者，11例因不合格而被排除，41例患者入组并接受了GOLP方案。所有患者均为中国人，中位年龄为58岁（IQR 54-65）；男性21例（51%），女性20例（49%）。GOLP 治疗的中位持续时间为3个周期（IQR 3-6）。41例患者中有28例（68%）接受了手术。
经过中位19.5个月的随访（截至2025年1月20日），试验结果远超预期，尤其是转化治疗的核心指标——R0切除率，达到了 63%（26/41，95% CI 47-78）。这意味着，超过六成原本「切不了」的患者，在GOLP方案治疗后成功接受了根治性手术。在28例接受手术的患者中，19 例（68%）达到了病理主要缓解（MPR），1 例（4%）实现了病理完全缓解（pCR）。根据常用的肿瘤评估方法RECIST 1.1，ORR为49%（20/41），疾病控制率（DCR）为90%（37/41）。
生存期数据同样亮眼：所有41例患者的中位OS达到30.8个月（95% CI 18.5-未达到），12个月生存率达81%，2年生存率为57%。亚组分析显示，转化成功后接受手术的患者生存期优势更明显——中位OS为30.8个月（NE–NE），12个月OS率为93%，2年OS率为76%，明显好于非手术患者（13.4个月；54%；15%）。
研究团队还开发了一种新的疗效评估标准——TDTP-RECIST（三维12点实体瘤疗效评估标准）进行事后分析，矫正后的ORR为78%（32/41），DCR为90%（37/41），经TDTP-RECIST评估为PR的病人中的78%（25/32）实现R0切除。研究进一步发现TDTP-RECIST评估得到的肿瘤缩小程度与病理缓解率的拟合度（R=0.66；p=0.00012）明显好于RECIST 1.1评估（R=0.18；p=0.36）。经TDTP-RECIST评估后矫正的ORR更接近R0切除率，排除了入组偏倚的可能，同时也说明TDTP-RECIST比RECIST 1.1更适合于BTC患者肿瘤治疗的疗效评价，提示其在胆管癌转化治疗的手术时机决策中具有重要价值。
安全性方面，所有患者都至少出现了一次任意级别的治疗相关不良事件（TRAE），41例患者中有20例（49%）发生3-4级TRAE，其中最常见的是中性粒细胞减少症，有34%（14/41例）。4例（10%）患者出现严重TRAEs，包括3例中性粒细胞减少（7%）和1例血小板计数减少（2%）。没有发生与TRAE相关的死亡。术后并发症发生率也较低，仅2例（7%）出现手术部位感染或胆瘘，且术后5天肝功能基本恢复正常 。
研究团队还探索了PD-L1表达和CD5L+CD68+巨噬细胞比例对疗效的预测作用。结果发现，PD-L1阳性（肿瘤比例评分≥1%）和阴性患者的R0切除率（67% vs 61%）、中位 OS（未达到 vs 30.8个月）无显著差异，而CD5L+/CD68+巨噬细胞比例（反映肿瘤微环境中免疫抑制程度）则在GOLP方案治疗应答好的患者中会显著更低。
总的来说，GOLP 方案高达63%的根治性切除率，让每3个原先不可切的局部晚期胆道癌患者中有2个能争取手术机会，接受手术者中位OS超过两年半，24个月生存率达76%，远超传统治疗。此外，新开发的TDTP-RECIST标准，能精准捕捉肿瘤缩小，让医生更好地把握手术时机，让患者更「及时」地进行「拆弹」。
期望未来，随着更大规模的研究验证和更优方案的不断探索，会让更多患者实现长期生存，彻底告别胆道癌「不可切=绝症」的时代。
参考文献：
[1]中华医学会外科学分会胆道外科学组, 中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组. 胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识（2025）[J]. 中华外科杂志, 2025, 63(6): 453-460. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20250310-00118.
[2]Shi G, Huang X, Li X, et al. Conversion therapy of tislelizumab plus lenvatinib and GEMOX in unresectable locally advanced biliary tract cancer (ZSABTransGOLP): a multicentre, prospective, phase 2 study. The Lancet Oncology 2025.
来源：咚咚肿瘤科一点号
