易树华教授解读AMPLIFY研究事后分析，靶向药物固定周期治疗引领

摘要：第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）于2025年9月12日～15日在波兰克拉科夫（Kraków）盛大召开。作为全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的顶尖学术盛会，iwCLL每两年举办一次，汇聚全球血液肿瘤领域的顶尖专家与学者，通过深入的

编者按：第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）于2025年9月12日～15日在波兰克拉科夫（Kraków）盛大召开。作为全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的顶尖学术盛会，iwCLL每两年举办一次，汇聚全球血液肿瘤领域的顶尖专家与学者，通过深入的学术研讨和成果分享，旨在推动CLL领域的创新与发展，促进临床实践变革，并为全球治疗策略的优化提供全新视角与方案。

在CLL治疗从“免疫化疗”向“靶向治疗”迭代的关键阶段，固定周期治疗已成为突破“持续用药困境” 的核心方向，而本次大会公布的AMPLIFY研究事后分析结果，进一步验证了靶向药物为核心的固定周期治疗的疗效与安全性，为临床决策优化提供重要参考。基于此，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授立足当前CLL治疗现状，深入剖析AMPLIFY研究及其事后分析的临床价值，以期为临床工作者带来前沿洞见。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：尽管近年来CLL治疗领域取得显著进展，但仍存在未满足的临床需求。您如何评价当前CLL治疗的现状？主要的未满足需求是什么？

易树华教授：CLL主要发生于老年人群，是临床常见的老年白血病。尽管CLL在西方国家的发病率较高，而在东方人群中相对较低，但随着我国人口老龄化进程的加速，CLL的发病人数和发病率逐步攀升，这一趋势在临床实践中已日益显现。CLL的一个显著特点是不可治愈性，尽管现有治疗手段能够有效控制病情，但尚无法彻底根治该疾病。过去几十年，CLL的治疗经历了从细胞毒类化疗到基于CD20单抗的免疫化疗时代，再到当前以小分子靶向药物为主的治疗时代。未来，免疫治疗有望成为新的治疗方向。

自2013年以来，靶向药物的疗效已被证实显著优于免疫化疗，推动了CLL治疗的革命性进步。然而尽管如此，患者仍存在一些关键未满足需求，包括（1）持续用药的挑战：持续用药是目前指南推荐的治疗方式，但长期用药不仅会增加患者的经济负担，还会带来显著副作用；（2）耐药和复发问题：尽管靶向药物疗效显著，但约20%-30%的患者仍会出现耐药或疾病进展，进而影响患者的生存。此外，由于长期治疗和疾病本身的影响，CLL患者常面临较大的生活压力和心理压力。

针对这些未满足的需求，当前的研究正在积极寻找改进方案：（1）固定周期治疗探索：固定周期治疗已成为全球研究的热点之一，其核心理念是通过“限定疗程、深度缓解后停药”来改善患者长期持续用药的困境，正逐步发展为CLL治疗的新趋势。（2）新型治疗策略研发：国内外研究团队，包括我们团队在内，正在积极探索新型药物和治疗组合，以期克服耐药性问题或提高治疗方案的可行性。（3）细胞免疫治疗突破：对于终末期或对所有现有药物均耐药的患者，细胞免疫治疗正成为潜在的新疗法。尽管其在CLL治疗中的疗效尚未达到理想水平，但已有部分患者受益，因此，进一步增强其疗效并研究其耐药机制，将为患者带来新的选择。

总体而言，CLL的治疗效果已经大幅改善，患者的预期寿命已经接近正常人群的水平。然而，依然存在若干亟待解决的问题。未来，我们需要继续优化现有治疗方案，并通过持续的研究克服这些挑战，为患者带来更多的希望。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次会议公布了AMPLIFY研究事后分析结果。该研究结果为固定周期治疗模式提供了哪些重要的临床洞见？您如何看待阿可替尼与维奈克拉联合治疗在安全性和疗效上的优势？

易树华教授：CLL的治疗已从免疫化疗时代的FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）/BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案逐步过渡到BTKi靶向治疗及固定周期治疗。当前的固定周期治疗方案包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）联合BCL-2抑制剂（BCL-2i）的两药组合，以及BTKi、BCL-2i与CD20单抗联合的三药组合。近期公布的CLL13、FLAIR研究[1-2]证实，BTKi持续治疗优于免疫化疗(FCR/BR)，同时固定周期BTKi联合BCL-2i治疗优于BTKi持续治疗。而AMPLIFY研究则进一步回答了在固定周期治疗方案中，哪种药物组合更具优势。

具体而言，AMPLIFY[3]是一项随机、开放标签、III期研究，评估了固定周期阿可替尼联合维奈克拉（AV）和AV联合奥妥珠单抗（AVO）方案在初治CLL患者中的疗效及安全性，其主研究结果显示，中位随访40.8个月，AV组与AVO组的36个月PFS率显著高于免疫化疗组（FCR/BR），分别为76.5%、83.1%、66.5%（P

AMPLIFY研究中共有867例患者接受了随机分组，其中834例接受了至少1次治疗，其中AV组291例，AVO组284例，FCR/BR组259例。AV和AVO组中阿可替尼暴露的中位治疗时间为12.9个月，FCR/BR组中位治疗时间为5.6个月。本次事后分析显示，固定周期AV和AVO治疗均未出现新的安全信号。在临床关注事件（ECIs）中，AV、AVO和FCR/BR治疗组的任何级别ECIs发生率分别为76.3%、85.2%和71.4%。与FCR/BR组相比，AV和AVO组感染和心脏事件的暴露校正事件率（EAERs）相似：感染EAERs分别为AV组6.47、AVO组8.38和FCR/BR组8.77；心脏事件EAERs分别为AV组0.83、AVO组1.11和FCR/BR组0.86。

值得关注的是，AMPLIFY主研究结果显示，AV和AVO治疗肿瘤溶解综合征（TLS）发生风险较低，其中AV组有1名患者（0.3%）、AVO组有1名患者（0.4%）、化学免疫治疗组有8名患者（3.1%）发生TLS。本次事后分析进一步显示，对于基线TLS高风险的患者，AV和AVO起始治疗2个周期后，超过90%患者的TLS风险降至中或低危。

基线vs. 第2周期（C2）末和第3周期（C3）初 TLS 风险

此外，与FCR/BR相比，AV和AVO治疗还可显著降低患者提前停药风险、延缓死亡事件发生。事件发生时间（提前停药或死亡）分析显示，AV和AVO治疗相较FCR/BR更具优势（AV vs. FCR/BR：HR 0.07，95%CI：0.03-0.15，PP

因此，AMPLIFY研究及其事后分析的核心价值在于证实了靶向药物为主的固定周期治疗优于传统的FCR/BR治疗方案。从疗效和安全性上看，固定周期AV±O的优势显著，未来有望进一步推动CLL治疗模式的转变与升级。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：随着固定周期治疗模式的持续发展，您认为这一模式将如何改变CLL治疗的现有格局？在其未来临床应用推广过程中，您认为还有哪些需要特别关注的问题？

易树华教授：当前，针对CLL的治疗已更趋向于固定周期治疗模式。从传统FCR/BR的固定周期治疗到BTKi持续用药，再到如今以靶向药物为核心的新型组合固定周期治疗，可以看作是治疗策略的一次“回归”。这一转变不仅标志着治疗模式的更新换代，也为CLL治疗领域带来了革命性变化。

随着CLL治疗迈入“第三台阶”，许多临床问题也亟待进一步解答，包括：（1）最佳获益人群：哪些患者更适合固定周期治疗、更能从新药组合中获益；（2）最佳药物组合：当前的药物组合方案，如BTKi+BCL-2i、BCL-2i+CD20单抗以及BTKi+BCL-2i+CD20单抗，哪种组合的疗效更优；（3）方案耐受性：患者对不同固定周期治疗方案的耐受性如何：（4）复发后治疗策略：针对复发患者，是继续使用原方案，还是需更换新的治疗方案等。

总体而言，CLL治疗已迈入新阶段，新的治疗模式也带来了新的挑战。我们需要进一步深入研究并解决这些问题，推动治疗方案的持续优化。未来，我们期望通过新药物组合和优化的治疗策略，既能够减少副作用，又能延长患者生存期，从而帮助患者恢复正常生活，享受更长且更有质量的老年生活。

参考文献：

[1]Moritz Fürstenau,et al.The triple combination of venetoclax-ibrutinib-obinutuzumab prolongs progression-free survival compared to venetoclax-CD20-antibody combinations and chemoimmunotherapy in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia: final analysis from the phase 3 GAIA/Cll13 Trial. Oral presentation S191. EHA Congress, 12-15 June, 2025.

[2]Munir T,et al. Ibrutinib plus venetoclax with mrd-guided duration of treatment is superior to both continuous ibrutinib monotherapy and FCR for previously untreated CLL: Report of the Phase III UK FLAIR Study. Oral presentation S155. EHA Congress, 12-15 June, 2025.

[3]Brown JR, Seymour JF, Jurczak W, et al. Fixed-Duration Acalabrutinib Combinations in Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2025 Feb 20;392(8):748-762. doi: 10.1056/NEJMoa2409804. Epub 2025 Feb 5. PMID: 39976417.

[4]John Seymour, et al.Safety Analysis of Fixed-Duration Acalabrutinib-Venetoclax Combinations vs Chemoimmunotherapy: A Post Hoc Analysis From the Phase 3 AMPLIFY Trial.Poster 1424. iwCLL 2025.