摘要：ICML大会聚焦淋巴系统肿瘤的最新诊断和治疗进展，为全球肿瘤学界提供了前沿的学术交流平台。在本次盛会上，享誉国际的淋巴瘤研究专家Bruce D. Cheson教授（现任乔治城大学医院血液肿瘤学系主任，曾任美国国家癌症研究所NCI药物评价项目医学部主任）以“梦想

ICML大会聚焦淋巴系统肿瘤的最新诊断和治疗进展，为全球肿瘤学界提供了前沿的学术交流平台。在本次盛会上，享誉国际的淋巴瘤研究专家Bruce D. Cheson教授（现任乔治城大学医院血液肿瘤学系主任，曾任美国国家癌症研究所NCI药物评价项目医学部主任）以“梦想、运气与疯狂并存：为淋巴瘤治疗创造新未来”为题，发表了特邀演讲。Cheson教授回顾了淋巴瘤治疗四十载的变革历程，从早期药物研发到“无化疗”理念的实践，再到精准评估技术的演进，为淋巴瘤治疗的未来描绘了激动人心的蓝图。

梦想、运气与疯狂——淋巴瘤治疗的变革之旅

Cheson教授在演讲伊始便强调，要预见未来，必须先理解现在，而现在正是从过去演变而来。他将自己的职业生涯比作一场充满“梦想、运气和疯狂”的旅程，致力于为淋巴瘤患者创造更美好的未来。他深情感谢国际恶性淋巴瘤大会（ICML）授予的殊荣，并表示，正是对患者的深切关怀和对科研的无限热情，驱动着他不断探索淋巴瘤治疗的新方向。

早期探索与药物研发的奠基石

Cheson教授回顾了其早期在新药研发中的贡献。1984年，他有幸加入美国国家癌症研究所（NCI），参与血液系统恶性肿瘤新药的开发。其中，脱氧柯福霉素（deoxycoformycin，即喷司他丁）在毛细胞白血病治疗中展现出卓越疗效，被证实优于当时的标准疗法干扰素，最终获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。随后，氟达拉滨（fludarabine）也显示出广泛的活性，并在Kanti Rai领导的一项研究中被证实优于苯丁酸氮芥，同样获得了FDA的批准。

然而，在25年前，一次德国柏林癌症大会之行成为了其职业生涯的转折点。他结识了Angelika Pieper博士，并首次接触到了一种名为苯达莫司汀（bendamustine）的药物。尽管当时该药仅有德语文献且疗效“好得令人难以置信”，但Cheson教授与Volker Diehl教授深入研讨后，认为其数据充满潜力。通过促成苯达莫司汀与一家美国公司的合作，Cheson教授团队在美国开展了首批三项临床试验，包括单药治疗以及与利妥昔单抗（rituximab）的联合用药。结果显示，该药在利妥昔单抗难治性惰性淋巴瘤患者中表现出与德国数据相似的疗效，近四分之三的患者获得缓解，其中四分之一达到完全缓解，最终促成了苯达莫司汀的FDA批准。

此后，GADOLIN试验进一步证实了苯达莫司汀联合奥比妥珠单抗（obinutuzumab，简称BG）在利妥昔单抗难治性惰性淋巴瘤中的优势。尽管两组的客观缓解率和完全缓解率相似，但BG组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著更优。Christiane Pott领导的研究揭示了其机制：BG治疗组患者更有可能达到微小残留病（MRD）阴性，且其无进展生存曲线呈现平台期。同时，Matthias Rummel团队的研究也确立了苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗中的标准地位。

“无化疗”梦想的萌芽与实践

Cheson教授指出，BR方案虽然有效，但化疗药物的急性及长期毒性（如继发性恶性肿瘤）不容忽视。因此，他在2004年担任美国癌症和白血病研究组B（CALGB，Alliance）淋巴瘤委员会主席时，提出了一个大胆的“无化疗”梦想：通过生物制剂双联方案，彻底改变淋巴瘤治疗模式。尽管提交的提案最初被质疑为“疯狂”，Cheson教授团队仍坚持不懈。

他们率先尝试了抗CD20单抗GA101（奥妥珠单抗）联合利妥昔单抗，结果令人鼓舞。随后，抗CD22单抗Epratuzumab与利妥昔单抗的联合方案，使90%的患者获得缓解，其中一半达到完全缓解，并且许多患者多年后仍保持缓解。

在寻找利妥昔单抗新伙伴的过程中，Cheson教授团队将目光投向了免疫调节剂来那度胺（lenalidomide，商品名Revlimid?），并提出了创新的“R2”（R-squared）方案。尽管最初NCI对该方案的兴趣不高，Cheson教授历经两年半的努力，终于说服NCI批准开展R2一线治疗研究。初期结果非常乐观，但时机稍晚。此后，在MD安德森癌症中心出色地推进了R2方案的研究，尤其是RELEVANCE试验显示，R2方案的疗效与利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）相当，但毒性更低。

如今，根据John Leonard的Augment试验，R2已成为复发性滤泡性淋巴瘤的标准疗法。尽管尚未获批一线治疗，但它已成为复发难治性淋巴瘤研究的对照方案，并作为新型疗法联合方案的基石，正在彻底改变淋巴瘤的治疗格局。

挑战“不可治愈”——淋巴瘤治愈潜力的再认识

长期以来，滤泡性淋巴瘤常被描述为“高度可治但不可治愈”。然而，Cheson教授凭借数十年的临床经验和对长期无复发患者的观察，坚信滤泡性淋巴瘤是可治愈的。他的同事MD安德森癌症中心研究员Amishi Y. Shah通过一项研究支持了这一观点：对完成治疗后两年内未复发且有足够材料进行二代测序（NGS）检测MRD的滤泡性淋巴瘤患者进行分析。结果显示，大多数患者在10-6水平上MRD阴性，而5名MRD阳性患者中有3名发生复发，有力支持了滤泡性淋巴瘤可治愈的理论。

Cheson教授进一步将“无化疗”理念推广至霍奇金淋巴瘤。在Anas Younes领导的研究中，他展示了维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）在复发性霍奇金淋巴瘤中的疗效。数年后，他在ASH会议上听闻Steven Ansell报告纳武利尤单抗的激动人心数据。他立刻推动了BV联合纳武利尤单抗（BV-Nivo）在不适合化疗的霍奇金淋巴瘤一线患者中的应用。尽管研究初期受限于仅能进行六个周期的纳武利尤单抗治疗，五年随访数据显示，41%的患者仍无进展，很可能已实现治愈。对于需要后续治疗的患者，85%仍处于缓解状态。这预示着未来霍奇金淋巴瘤的无化疗治疗潜力。

精准评估：从经验到科学的演进

准确的分期和疗效评估是淋巴瘤治疗成功的基石，而Cheson教授在该领域的工作已近四十年。他回忆道，早期在AML和MDS研究中，由于缺乏统一的缓解标准，他不得不“发明”自己的标准。但意识到这并非长久之计，他与同事们共同制定了AML和MDS的标准化缓解标准，并随着生物学数据增多进行了更新。

更具里程碑意义的是，1988年，Cheson教授与Kanti Rai等同事在长岛犹太医院的一个拖车里，起草了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的首个缓解标准。在讨论淋巴细胞正常与异常的界限时，Cheson教授在没有任何科学依据的情况下，提出“5000如何？”这个数字至今仍被沿用。随后，这些标准不断更新，以区分临床试验与临床实践，并纳入了细胞遗传学、免疫分型、氟达拉滨时代的新特点，以及后来的预后标志物（如FISH、突变状态）和不完全缓解等新实体。最近的更新更是融入了对基因组图谱和基因检测临床相关性的更好理解，以及MRD检测的潜力。

然而，随着靶向药物的出现，评估标准也面临新的挑战。例如，来那度胺可能引起快速进展性淋巴结病和发热的“炎症反应”（flare reaction），最初常被误诊为疾病进展。BTK和PI3K抑制剂则可能导致一过性淋巴细胞增多，为此引入了“伴淋巴细胞增多的部分缓解”（partial remission with lymphocytosis）这一新的缓解类别。

在淋巴瘤领域，早期治疗仅限于放疗，且分期过程“纯属折磨”——包括开腹取脾、肝脏活检、骨髓穿刺以及痛苦的淋巴管造影等。直到1989年，Andrew Lister在Cotswold会议上建议将CT扫描引入分期系统，随后则不再需要这些侵入性操作。针对非霍奇金淋巴瘤，Cheson教授团队在1999年制定了统一的缓解标准，并同样沿用于霍奇金淋巴瘤领域。

随后，正电子发射断层扫描（PET）的出现，被Cheson教授形象地称为“人类最好的朋友”，彻底改变了淋巴瘤的评估方式。2005年，Juweid ME教授等研究者证明，在大细胞淋巴瘤中，CT显示部分缓解而PET显示完全缓解的患者，其预后与CT显示完全缓解的患者相同，这表明PET扫描能够有效区分瘢痕、纤维化组织与活跃淋巴瘤。PET的应用促使2007年缓解标准更新，并制定了多维尔评分(Deauvile Score)五分法量表，简化了PET扫描的判读。随后的研究证实PET在滤泡性淋巴瘤等其他组织学类型中同样有用。经过多次Lugano会议，最终形成了淋巴瘤领域的“圣经”——Lugano分期。该分期的一个重要成果是，PET扫描在鉴别大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤骨髓受累方面优于骨髓活检，从而取消了对这些病理类型患者的常规骨髓活检。此外，Rutherford等的研究也表明，大多数滤泡性淋巴瘤患者可能无需骨髓活检。

Lugano分类的首次重大修订源于检查点抑制剂在霍奇金淋巴瘤中引起的肿瘤“炎症反应”。专家们共同制定了淋巴瘤的免疫调节治疗疗效反应标准(LYRIC)，用于解释潜在的炎症反应并指导后续处理。

展望未来：基因组学与精准医疗的新篇章

尽管取得了诸多进展，但Cheson教授指出，科学与技术仍在不断进步。在最近的Lugano会议上，专家们讨论了Lugano分类是否需要修订的问题，包括是否从解剖学分期转向预后分期、是否进一步完善PET扫描评估以及是否整合影像组学（radiomics）等新型生物标志物技术。经过对80位参会者进行问卷调查后，专家们认为目前尚未到全面修订Lugano分类的时机。要有效整合这些新技术，还需要明确最佳平台、进行充分验证，并证明其临床相关性、全球可及性和经济性。

Cheson教授透露，ICML将成立一个指导委员会，负责明确下一代科学技术（如NGS）的发展方向，并确定何时推出“Lugano分类2.0”。关于这一系列讨论的论文已于近日发表。

来源：肿瘤瞭望