Nat Immunol | 王硕团队揭示表观遗传印记驱动黏膜固有淋巴细胞谱系分化

摘要：免疫系统的建立源于免疫细胞的逐级发育与分化，此过程受多种内外因素的精密调控。造血干细胞（HSCs）能够分化为绝大多数类型的免疫细胞，免疫细胞祖细胞（如：淋巴细祖细胞和髓系祖细胞等）有能力分化为其下游所有的效应细胞。然而，近年来研究发现HSCs 等干

免疫系统的建立源于免疫细胞的逐级发育与分化，此过程受多种内外因素的精密调控。造血干细胞（HSCs）能够分化为绝大多数类型的免疫细胞，免疫细胞祖细胞（如：淋巴细祖细胞和髓系祖细胞等）有能力分化为其下游所有的效应细胞。然而，近年来研究发现HSCs 等干祖细胞存在异质性，在单细胞移植过程中，某些HSC的克隆表现出向淋巴系或髓系谱系分化的偏向性，这种偏向性的调控因素尚不清晰，免疫前体细胞产生不同类型效应细胞的调控过程有待进一步研究。

固有淋巴细胞（ILCs）是在黏膜组织中富集的天然淋巴细胞亚群，它们与T辅助细胞（ Th ）有许多相似之处，例如ILC1、ILC2、ILC3和ILC reg 功能分别与 Th1、Th2、Th17和Treg 相似。尽管功能相似，但它们的发育和分化途径却有很大差异。ILC前体细胞（ILCPs）在骨髓中发育，而 T细胞前体在胸腺中发育。在外周，树突状细胞（DCs）呈递抗原并产生细胞因子，以促进具有不同功能的Th亚群的分化。ILCs的成熟和分化不需要抗原呈递，在相似的黏膜微环境中能够产生不同类型的ILC亚群。因此不同亚群ILCs的分化和命运决定可能具有其独特的调控机制，这也是该领域的重要科学问题。

中国科学院微生物研究所王硕课题组主要研究黏膜免疫系统的建立与稳态调控，揭示了肠道菌群调控黏膜免疫稳态与表观遗传修饰的功能机制。在此基础上，王硕研究团队进一步研究了黏膜固有淋巴细胞建立过程中的表观遗传印记。2025年9月18日，王硕研究团队在NatureImmunology期刊发表了题为Epigenetic imprinting in innate lymphoid cell precursors directs the lineagesegregation of innate lymphoid cells的研究论文。该研究系统揭示了固有淋巴细胞前体细胞（ILCPs）的表观遗传印记在决定细胞谱系分化中的重要作用，建立了DNA甲基化示踪模型，为进一步理解黏膜免疫系统建立与免疫细胞发育过程中的表观遗传调控提供了新见解。

为了研究ILCPs的异质性以及ILCPs向ILC各亚类细胞分化过程中的转录组和表观遗传修饰的改变，王硕研究团队绘制了ILCPs 与 ILC各亚群的单细胞水平的 DNA甲基化、染色质可及性和转录组图谱，发现ILCP s 可分为两个亚群（ILCP1和ILCP2）。ILCP2 s的DNA甲基化水平较ILCP1s更低，并且呈现高度异质的DNA甲基化特征。王硕研究团队通过进一步的降维聚类研究发现，ILCP2s 可依据其 DNA 甲基化特性分为三类（ ILCP2 -ILC1、ILCP2-ILC2和ILCP2-ILC3 ），这些ILCP2亚群的DNA甲基化特征与其分化的效应 ILC亚群相对应。研究团队定义并鉴定了各ILC P2 亚群的特征性甲基化区域（signature methylation regions,SMRs），并在ILCP s 分化过程中对SMRs的 DNA甲基化印记进行了谱系示踪。研究发现，携带与特定ILC亚群相对应低甲基化SMR s 的ILCP2 s能够特异的分化为相应的ILC亚群。对SMR s 进行DNA甲基化编辑能够抑制ILC s 的谱系分化，且在ILCP s 中敲除DNA甲基化酶 Dnmt1 会破坏 SMR s 的异质性分布并导致ILC分化缺陷。上述结果表明， ILCPs存在DNA甲基化的异质性和谱系特征，在 ILCP s 发育分化过程中， DNA甲基化的表观遗传印记驱动了ILC 谱系的定向分化方向。