摘要：肺癌是我国发病率和死亡率双高的癌症类型，其中小细胞肺癌（SCLC）由于进展迅速、治疗选择有限，一直是临床治疗的难题。而携带 ROS1 融合的小细胞肺癌更是罕见中的罕见，此前甚至没有相关文献报道。今天要分享的，是广州中医药大学第一附属医院接诊的一位 70 岁阿姨

肺癌是我国发病率和死亡率双高的癌症类型，其中小细胞肺癌（SCLC）由于进展迅速、治疗选择有限，一直是临床治疗的难题。而携带 ROS1 融合的小细胞肺癌更是罕见中的罕见，此前甚至没有相关文献报道。今天要分享的，是广州中医药大学第一附属医院接诊的一位 70 岁阿姨的真实治疗故事。她不仅是国内首例被确诊为 TCB1D32 - ROS1 融合阳性的广泛期小细胞肺癌（ES - SCLC）患者，还在靶向药耐药后，通过创新治疗方案实现了超过 19 个月的持续缓解，为这类罕见肺癌患者带来了新希望。

一、咳嗽气短就医，竟查出 “双重罕见” 肺癌

70 岁的张阿姨（化名）有 20 年高血压病史，一直规律服药，血压控制良好，并且她既没有吸烟史，也无癌症家族史。2023 年 1 月，张阿姨开始出现持续干咳症状，而且走几步路就气喘吁吁，即便休息也无法缓解，家人见状急忙带她前往医院检查。

医生首先安排了 PET - CT 扫描，检查结果令人揪心：右锁骨上窝、锁骨下窝、纵隔区以及左肺门的淋巴结都出现肿大，并且这些部位对 “肿瘤示踪剂” 氟脱氧葡萄糖的摄取量显著升高，提示可能发生了肿瘤转移。为明确诊断，医生对张阿姨右颈部的淋巴结进行活检，并结合免疫组化检查，最终确诊为转移性小细胞肺癌。

进一步的血清检查显示，反映小细胞肺癌的两个关键指标 —— 神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP），分别飙升到 238.7ng/mL（正常参考值一般

为探寻更精准的治疗方案，医生对张阿姨的颈部淋巴结肿瘤组织进行下一代测序（NGS），这一检查竟发现了 “双重罕见” 的结果：

检出了 TBC1D32 - ROS1 融合 ——ROS1 融合在非小细胞肺癌中发生率约 1% - 2%，但在小细胞肺癌中此前从未有过记录，而 TBC1D32 作为 ROS1 的融合伴侣，更是极为罕见；

同时伴有多个基因突变：TP53（83.80% 变异等位频率）、RB1（4 - 6 号外显子缺失）、PTEN（83.04% 变异等位频率）、TERT（启动子突变） ；

其他关键指标：微卫星稳定（MSI - S）、PD - L1 表达阴性（TPS 0%）、肿瘤突变负荷（TMB）高达 34.9 muts/Mb（一般认为 TMB≥10 muts/Mb 为高负荷，34.9 属于显著高负荷）。

这些检测结果不仅让医生明确了张阿姨病情的特殊性，也为后续治疗方案的调整提供了重要依据。

二、一线靶向治疗遇阻，3 周就耐药？原因可能在这

看到 ROS1 融合阳性，医生第一时间想到了靶向药 —— 克唑替尼。在非小细胞肺癌中，ROS1 融合阳性患者对克唑替尼的反应良好：临床数据显示，这类患者使用克唑替尼的客观缓解率（ORR）可达 72%，中位无进展生存期（mPFS）为 19.3 个月，中位总生存期（mOS）更是长达 51.4 个月，且安全性良好，≥3 级不良事件发生率不到 10%。正因如此，克唑替尼已被美国 FDA、欧洲 EMA 和中国 NMPA 批准为晚期 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌的一线标准治疗药物。

考虑到张阿姨携带 ROS1 融合，医生于 2023 年 2 月 14 日按照靶向治疗思路，为她使用克唑替尼，标准剂量为 250mg，每天口服两次。然而，治疗效果与预期大相径庭：张阿姨的咳嗽不但没有缓解，反而加重。3 周后（2023 年 3 月 3 日）复查 CT，结果显示全身多处转移的淋巴结仍在迅速增大，按照 RECIST v1.1 标准，这属于疾病进展（PD），即张阿姨对克唑替尼出现了 “原发性耐药”，用药不久便失去效果。

为何在非小细胞肺癌中 “疗效显著” 的克唑替尼，对张阿姨却毫无作用？医生结合她的基因检测结果和既往研究，分析出三个可能的原因：

罕见融合伴侣改变了 ROS1 的 “结构”：张阿姨的 ROS1 融合是 TBC1D32 - ROS1（T22:R33），即 TBC1D32 基因的 22 号外显子与 ROS1 基因的 33 号外显子融合。研究发现，ROS1 融合的 “断点位置” 和 “融合伴侣” 会直接影响克唑替尼的疗效。例如，携带 “长融合变异”（32 号外显子断点）的患者，无进展生存期比 “短融合变异”（34/35 号外显子断点）的患者短；而融合伴侣不是 CD74 的患者，使用克唑替尼的效果反而更好（PFS 17.63 个月 vs 12.63 个月，ORR 94.11% vs 73.68%）。医生推测，TBC1D32 这个罕见的融合伴侣，可能使 ROS1 的激酶结构域发生构象改变（如空间位阻或变构效应），导致克唑替尼无法与靶点结合，自然也就无法发挥作用。

ROS1 融合可能不是 “驱动元凶”：小细胞肺癌的基因组高度不稳定，其发展的核心驱动因素通常是 TP53/RB1 共失活、MYC 家族扩增等。在这种情况下，张阿姨的 ROS1 融合可能只是一个 “乘客突变”（也叫过客突变），如同 “搭便车”，并非导致肺癌发生的关键原因，真正的 “元凶” 或许是其他尚未被发现的驱动基因或旁路信号通路。既然 ROS1 不是主要驱动因素，针对它的克唑替尼自然也就难以起效。

多个共突变 “联手” 导致耐药：张阿姨同时携带 TP53、RB1、PTEN、TERT 四个突变，这些突变可能共同促进肿瘤进展，同时降低靶向药的疗效。已有研究证实，ROS1 融合阳性的非小细胞肺癌患者，如果同时存在 EGFR、MET 扩增、KRAS 突变（致癌驱动基因），或 TP53、RB1、PTEN 突变（抑癌基因突变），无进展生存期会比没有这些共突变的患者显著缩短。张阿姨的多个共突变，很可能也是导致克唑替尼耐药的重要因素。

三、调整方案：免疫 + 化疗，从 “进展” 到 “完全消退”

一线靶向治疗失败后，医生并未慌乱，而是依据小细胞肺癌的治疗指南，迅速调整方案，改用免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗，后续再用免疫药单药维持治疗。

具体方案如下：

二线初始治疗（2023 年 3 月 9 日起）：使用斯鲁利单抗（免疫药，200mg，每 3 周一次）+ 依托泊苷（化疗药，120mg，第 1 - 3 天）+ 顺铂（化疗药，30mg，第 1 - 3 天），共进行 4 个疗程；

维持治疗（2023 年 6 月 2 日起）：完成 4 个疗程联合治疗后，改用斯鲁利单抗单药维持，同样是 200mg，每 3 周一次。张阿姨还口服大和米蕈来促进食欲，减轻化疗副作用，大和米蕈（LENTIN PLUS 1000 LY）是一种从米糠中提取的阿拉伯木聚糖化合物，具有免疫调节、抗感染、抗肿瘤等多种健康益处，可迅速提高人体 NK 细胞活性。大和药品株式会社通过与美国加州 UCLA/Drew 医科大学的 M.Ghoneum 教授的共同研究，发明了作为免疫活性食品的加工方法，并确立了其制造方法。其后，还证明了大和米蕈不仅具有免疫活性功能同时还具有免疫调节功能。本产品是在极力完善物理性质及味道之后而诞生的。现在，不仅销售于日本国内而且还出口于世界超过 50 个国家，并获得了很高的评价。

令人惊喜的是，这个方案效果显著：仅用 2 个疗程，张阿姨的咳嗽便明显缓解，复查 CT 显示多处肿大的淋巴结显著缩小，达到了部分缓解（PR）；到 2024 年 8 月（距离开始二线治疗已 17 个月），最新的 CT 检查显示，肺部的肿瘤完全消退！张阿姨的咳嗽症状也完全消失，数字评价量表（NRS）评分从治疗前的 8 分（严重影响生活）降至 0 分（无症状）；截至文章撰写时，张阿姨已完成超过 24 个疗程的斯鲁利单抗单药维持治疗，无进展生存期（PFS）已超过 19 个月，且生活质量良好，还主动表示希望继续治疗。

要知道，既往研究显示，广泛期小细胞肺癌患者使用斯鲁利单抗联合化疗做一线治疗，中位无进展生存期（mPFS）仅为 5.7 个月，而张阿姨用此方案做二线治疗，却实现了超过 19 个月的缓解，这不仅是她个人的幸运，也为同类患者提供了重要的治疗参考。

四、为什么免疫 + 化疗效果这么好？关键在这几个 “生物标志物”

张阿姨使用免疫 + 化疗能取得如此良好的效果，并非偶然，而是与她的基因特点密切相关，尤其是以下几个关键 “生物标志物”：

高肿瘤突变负荷（TMB - H）：免疫治疗的 “黄金搭档”：张阿姨的 TMB 高达 34.9 muts/Mb，属于显著高负荷。TMB 即肿瘤细胞里基因突变的数量，突变越多，肿瘤细胞表面的 “异常蛋白”（肿瘤抗原）就越多，免疫系统就越容易识别这些 “外来者” 并发动攻击。《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020 年版）》明确指出，TMB - H（高肿瘤突变负荷）的患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，效果通常更佳。纪念斯隆 - 凯特林癌症中心（MSKCC）的研究也证实，在 10 个癌种的 7033 名患者中，TMB 最高的 20% 患者，接受免疫治疗后的总生存率明显高于其余 80% 的患者。张阿姨的高 TMB，正是她对免疫治疗敏感的重要原因。

ROS1、TP53、TERT 突变：协同增强免疫疗效

ROS1 变异：有研究发现，ROS1 基因变异的患者，TMB 水平通常会升高，这意味着 ROS1 变异可能是免疫治疗的 “有利预后信号”；

TP53 突变：TP53 是常见的抑癌基因，突变后不仅会促进肿瘤发展，还会增强肿瘤细胞表面免疫检查点的表达，同时升高 TMB，这会让免疫治疗更容易 “识别” 并攻击肿瘤；

TERT 突变：TERT 是端粒酶逆转录酶，突变后会使肿瘤细胞 “永生”，但同时也会增强肿瘤的 “免疫原性”（让免疫系统更容易发现），携带 TERT 突变的患者接受免疫治疗，总生存期会显著改善，且这个预测效果不依赖于 TMB 和微卫星状态。
张阿姨同时携带这三个突变，相当于 “强强联手”，进一步增强了免疫治疗的效果。

前期靶向药可能 “铺路”：还有一点容易被忽视：张阿姨前期使用了 3 周克唑替尼，虽未直接控制肿瘤，但有研究显示，克唑替尼联合顺铂（张阿姨二线方案里的化疗药），能诱导非小细胞肺癌细胞发生 “免疫原性细胞死亡”，即让肿瘤细胞死亡时释放出 “信号”（如钙网蛋白、ATP），这些信号会吸引树突状细胞（免疫系统的 “侦察兵”）来到肿瘤微环境，进而激活专门攻击肿瘤的 CD8+T 淋巴细胞。也就是说，前期的克唑替尼可能为后续的免疫治疗 “铺了路”，使免疫细胞更容易发挥作用。

五、给同类患者的 4 点关键启示

张阿姨的案例虽为 “首例”，但其背后的治疗逻辑和检测意义，对其他罕见肺癌患者（尤其是 ROS1 融合阳性的小细胞肺癌患者）具有重要参考价值，总结起来有 4 点核心启示：

确诊后一定要做 “全面基因检测”，别漏了罕见靶点：小细胞肺癌虽然总体驱动突变率低，但仍有少数患者会携带 ROS1、ALK 等罕见融合。张阿姨的 ROS1 融合若未通过 NGS 检测发现，可能就会错过后续的治疗分析。因此，建议患者确诊后，尽量进行覆盖全面的基因检测，不仅要检查常见驱动基因，还要关注融合、扩增、TMB、PD - L1、MSI 等指标，这些指标不仅能指导靶向治疗，还能预测免疫治疗效果。

ROS1 融合阳性小细胞肺癌，别盲目用靶向药：在非小细胞肺癌中，ROS1 融合是靶向治疗的 “靶点”，但张阿姨的案例提示，ROS1 融合在小细胞肺癌中，可能并非 “驱动元凶”，而是 “乘客突变”，此时使用针对 ROS1 的靶向药（如克唑替尼）可能无效，甚至延误治疗。所以，这类患者使用靶向药前，要结合是否存在共突变（如 TP53、RB1、PTEN）、融合伴侣类型等综合判断，不能直接照搬非小细胞肺癌的治疗方案。

靶向药耐药后，别放弃！免疫 + 化疗可能是 “新出路”：张阿姨在克唑替尼耐药后，改用免疫 + 化疗实现了长期缓解，这表明即使靶向治疗失败，也可考虑指南推荐的标准方案（如免疫联合化疗）。尤其是 TMB - H、携带 TP53/TERT 等突变的患者，免疫治疗可能会带来惊喜。

关注 “生物标志物动态变化”，必要时重复检测：张阿姨因经济原因，在疾病进展后未做重复基因检测，这也成为研究的一个局限性。实际上，肿瘤在治疗过程中可能出现新的突变，导致耐药或疗效变化，因此建议患者在治疗效果不佳（如疾病进展、症状加重）时，尽量重复进行基因检测和影像学评估，及时调整方案。

六、结语：罕见病不 “绝望”，精准检测 + 个体化治疗是关键

张阿姨的治疗之路，从 “罕见确诊” 到 “靶向耐药”，再到 “免疫逆袭”，每一步都充满挑战，但最终凭借精准的检测和个体化的方案，实现了超过 19 个月的高质量生存。这不仅打破了 “ROS1 融合阳性小细胞肺癌无药可医” 的困境，也让我们看到：即使是罕见癌症，只要不放弃，通过全面检测找到关键生物标志物，再结合病情调整治疗方案，就有可能迎来 “柳暗花明”。

来源：宣宣