摘要：患者为 64 岁女性，既往有高血压、血脂异常、消化不良、Grave病碘消融术后甲状腺功能减退、抑郁症及复发性尿路感染病史。既往手术史包括胆囊切除术。无已知药物过敏史，否认酗酒，无肝病家族史。
病例资料
患者为 64 岁女性，既往有高血压、血脂异常、消化不良、Grave病碘消融术后甲状腺功能减退、抑郁症及复发性尿路感染病史。既往手术史包括胆囊切除术。无已知药物过敏史，否认酗酒，无肝病家族史。
入院时常规用药包括氢氯噻嗪、瑞舒伐他汀、埃索美拉唑、左甲状腺素、文拉法辛及磷霉素。患者此前曾服用呋喃妥因 9 个月预防复发性尿路感染，后因考虑呋喃妥因诱发肺炎而换用磷霉素。首次口服磷霉素（3g）7天后，患者因咳嗽、乏力、恶心、黄疸、大便发白及尿色加深入院。
入院时血压 148/111mmHg，其余体格检查无明显异常。血常规检查显示肝酶升高：丙氨酸氨基转移酶（ALT）488U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）1425U/L，碱性磷酸酶（ALP）414U/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）414U/L；总胆红素 207μmol/L，直接胆红素 118μmol/L；国际标准化比值（INR）1.5。根据R值计算为3，提示混合型肝损伤。白细胞计数 9.3×103/L，嗜酸性粒细胞0.06%；血小板计数 301×109/L；血红蛋白156g/L。电解质及肾功能均在正常范围内。CT显示肝脏轮廓呈结节状，提示可能存在肝硬化，此外仅显示胆囊切除术后胆道系统的预期改变。诊治经过
患者接受了广泛的肝损伤病因调查。甲型、乙型、丙型和戊型肝炎血清学检查均为阴性；EB病毒和巨细胞病毒血清学显示无现症感染；自身免疫性肝病血清学检查相关指标均为阴性；免疫球蛋白水平在正常范围内。对乙酰氨基酚水平仅35 μmol/L (66-165 μmol/L)。铁蛋白水平升高至4,455 μg/L。铜蓝蛋白水平正常。肝脏MRI显示可能肝硬化、轻度脾肿大和轻度腹水，但无胆道梗阻或血栓形成证据。
鉴于肝损伤病因不明，患者接受了肝活检。结果显示小叶结构紊乱、肝细胞气球样变和3区坏死，伴有桥接坏死和局灶性腺泡坏死，并伴结构塌陷（图1）。还存在严重的门管区和界面炎症，伴有淋巴细胞和浆细胞。另见肝细胞性和毛细胆管胆汁淤积，与其胆红素升高相关。尽管影像学有肝硬化特征，但活检未见明显纤维化，这点在网状纤维及三色染色得到证实。在排除其他严重坏死性炎症原因后，患者被诊断为近期磷霉素暴露继发的药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）。
图1 肝活检结果
患者住院期间ALT和AST水平呈下降趋势，但ALP和胆红素仍保持升高（图2）。住院12天后患者出院并进行门诊随访。1个月后，其胆红素开始下降，到3个月时，肝损伤实现临床和生化完全恢复。
图2 停用磷霉素后肝酶和胆红素水平变化
病例讨论
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。本例是经肝活检证实的磷霉素诱导的肝损伤病例。采用 Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM）评分得分为7分，提示磷霉素“很可能”是导致肝损伤的因素。
多数急性DILI患者及时停用可疑药物后，在 6个月内或更长时间的随访中，急性DILI事件导致的肝损伤完全恢复，肝酶恢复正常或基线水平，预后良好；少数患者病程中可出现重症化或病情恶化，进展为急性肝衰竭。文献回顾显示，总体而言磷霉素很少诱发急性肝损伤，相关DILI病例通常为自限性，但也可能引发急性肝功能衰竭。除上述报告外，其余病例的肝损伤通常在单次给药后发生，这提示其主要损伤机制为特异性或免疫介导性损伤，而非剂量依赖性毒性。肝活检发现小叶和门管区淋巴细胞浸润为主，并伴有继发性坏死和出血，这一结果进一步支持上述机制。磷霉素主要用于治疗和预防有症状的非复杂性尿路感染。然而，对于复发性尿路感染患者，在考虑使用抗生素预防治疗前，需与患者详细讨论可能的不良反应以及其他治疗方案。
总之，本例提示若患者在使用磷霉素后数天内出现胆红素和肝酶急性升高呈混合型肝损伤，应怀疑磷霉素诱导性肝损伤。通过排除其他急性肝损伤原因，进行肝活检可帮助确诊该病。停用磷霉素后，患者通常较快开始恢复，但胆汁淤积可能需要数月才能消退。临床仍需警惕磷霉素罕见的肝毒性作用。
参考文献
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来源：医脉通肝脏科一点号
