Nature | 自噬在慢性压力过程中调控大脑情绪反应的动态机制

摘要：在现代社会，压力已成为人们生活的常客，是抑郁症、焦虑症的重要诱因。以往对压力导致的抑郁和焦虑的研究往往都是横断面的；事实上，适度的短期压力有助于生存，但长期慢性压力却可能打破情绪平衡。大脑是压力做出情绪反应的最重要的控制器官，面对压力，我们的大脑如何动态应对？

在现代社会，压力已成为人们生活的常客，是抑郁症、焦虑症的重要诱因。以往对压力导致的抑郁和焦虑的研究往往都是横断面的；事实上，适度的短期压力有助于生存，但长期慢性压力却可能打破情绪平衡。大脑是压力做出情绪反应的最重要的控制器官，面对压力，我们的大脑如何动态应对？情绪稳态的细胞生物学底物是什么？这些是压力和情绪的神经机制领域亟待解决的关键问题。

蛋白质通过降解和合成机制得以不断更新，实现对神经元稳态的精细调控，为大脑实现应激稳态 (stress allostasis) 奠定了生物学基础。所谓“应激稳态”，是指机体通过动态调节生理过程来维持稳态应对压力应激。近些年来，在调控蛋白质代谢的多种机制中，宏观自噬（以下简称“自噬”）作为关键分解代谢途径备受关注。以往大多数研究关注的主要是外周脏器的自噬活动，对自噬在中枢系统中的功能研究目前来说还非常少。神经元是非分裂且长寿的细胞，在生命活动中，神经元处于不断激活的状态，因此，神经元代谢水平往往较高。在这种高代谢的需求下，维持神经元正常生命活动需要及时去除多余的堆积蛋白和功能失调的细胞器。近几年来，越来越多的研究发现，自噬是神经元某些生理病理过程蛋白质和细胞器代谢的主要途径之一。然而神经元的自发型自噬较少，本底情况下很难观测到自噬小泡，其存在机制并不明确。值得一提的是，当神经系统遭受某些刺激，或者病理状态下，比如错误折叠蛋白的堆积，会触发神经细胞的自噬功能，产生大量自噬小泡。这些证据说明自噬在众多的生理病理过程中起着很重要的作用，虽然其触发的因素和机制目前属于亟待探索的研究领域。近年来，自噬对神经元的保护作用开始引起科学家的关注。2006 年，

Nature在同一期上刊登了两项关于自噬的研究，两个不同的实验室同时发现了特异性的敲除神经元自噬基因能导致一系列的神经退行性疾病 (Hara et al. 2006; Komatsu et al. 2006) 。这提示了自发性自噬在神经发育和生命活动中承担着非常重要的作用。自此以后，出现了一系列关于自噬调控神经系统生理和病理功能的研究，包括学习和记忆，本能行为（例如睡眠和节律），以及一些情绪、精神类疾病，说明自噬在神经系统的一系列正常生理活动和疾病状态下发挥着重要的作用。

关于自噬调控大脑功能的关键机制，之前主要集中在清除细胞碎片、维持细胞稳态。近年来，科学家发现，自噬可以特异性靶向细胞器或者膜蛋白受体，并且能特异性的发生在细胞某个局部区域，比如在突触后膜，特异性靶向膜蛋白受体从而调控突触内稳态和可塑性。突触的兴奋-抑制平衡改变是突触内稳态被打破的一种表现形式，其原因可能是稳态相关蛋白的功能障碍以及突触增强或减弱的长时程改变导致的代偿性突触再生或者消除。自噬通过调控突触传递（包括突触前释放和突触后的受体内吞）和可塑性相关蛋白的代谢，调节突触强度。自噬功能缺失会导致机体失去对稳态的自发调控。

2025年4月9日，来自浙江大学医学院崔一卉课题组在Nature上发表了文章Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset，发现急性压力选择性激活抑郁核心脑区外侧缰核的自噬水平，而慢性压力则对其产生抑制作用。自噬在神经元中，以供需依赖模式 (On-Demand) 启动，通过特异性的靶向兴奋性突触后膜中过度上膜的谷氨酸受体，易化其内吞作用调控神经元的兴奋性、突触传递以及可塑性的发生，最终调控抑郁发生。该研究表明，自噬在维持应激下的情绪稳态中起着关键作用，逆转自噬功能障碍提供了一种潜在的快速、持久的抗抑郁新策略。

自噬：情绪稳态的守门人

团队以自噬为切入点，在经历慢性束缚应激（CRS）的小鼠模型中，比较了传统抗抑郁药帕罗西汀（SSRI类）和快速抗抑郁药氯胺酮对多个压力相关脑区自噬水平的影响。发现两种抗抑郁药物都显著的、选择性的增强了外侧缰核（Lateral habenula,LHb）的自噬功能。

此外，团队进一步发现临床上广泛使用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）特异性抑制剂雷帕霉素也会激活LHb的自噬。更为关键的是，当给予不同类型的抗抑郁药物（帕罗西汀、氯胺酮或雷帕霉素）时，LHb自噬缺失的小鼠对这些药物的抗抑郁效应显著减弱甚至消失。提示LHb自噬可能是不同类型抗抑郁药物的共同作用靶点。

那么，压力如何影响特异脑区的自噬功能？

通过以急性和慢性方式对小鼠施加三种不同类型的压力源（束缚、社交挫败和足部电击），团队发现，所有类型的急性压力均显著增强了LHb自噬水平，而所有类型的慢性压力均显著抑制了LHb的自噬水平。

进一步分子机制研究显示，急性压力激活了腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 信号通路，AMPK是自噬的正调控因子；慢性压力激活了mTOR信号通路，而mTOR是自噬的负调控因子。这一发现揭示了压力双向调控LHb自噬的关键上游机制。

以上结果提示LHb自噬作为压力应对的关键机制，在急性压力和慢性压力下呈现完全相反的动态变化，LHb自噬功能的失调在压力导致抑郁的过程中扮演了决定性角色。

靶向激活LHb自噬：快速抗抑郁新策略

LHb自噬是抗抑郁的关键靶点，那么特异性地激活LHb自噬能否直接缓解抑郁症状？

研究团队在LHb局部注射了自噬特异性激活剂TAT-beclin 1肽（tBP），发现它能显著增强LHb自噬功能，并且可以迅速逆转慢性压力诱导的抑郁行为。有趣的是，激活自噬不仅产生了及其快速的抗抑郁效果，且其抗抑郁效应至少持续7天以上。此外，在慢性压力过程中预防性地给予tBP，还能有效预防抑郁行为的发生。

在细胞水平层面，研究团队通过电生理手段发现tBP能立即抑制LHb神经元的簇状放电和总体放电活性，减弱兴奋性突触传递，降低神经元兴奋性。这种即时性的神经抑制效应是通过促进自噬介导的谷氨酸受体的内吞来实现的。

有趣的是，抗抑郁药物启动自噬这一现象存在脑区特异性，这种特异性具有活动依赖性特征，即更活跃的神经元需要更多的自噬活动来维持其稳态。团队比较外侧缰核高活性神经元和低活性神经元，同时也平行比较了弓形核(Arc)和基底外侧杏仁核(BLA)，发现只有当神经元活性达到一定的频率时，tBP才可以启动自噬活性。这种“按需激活”的特性使得自噬能够特异性地降解过度活跃神经元中的谷氨酸受体(GluRs)，从而为自噬类药物的脑区靶向性提供了一个很好的理论依据。

进一步的研究中，团队通过遗传学手段探究了LHb自噬在抑郁中的因果关系，团队设计了一系列针对自噬基因的shRNA病毒，平行使用了基于cre-loxp系统的脑区特异性敲除策略。结果显示，即使在未经历压力的情况下，LHb自噬功能缺失的小鼠也表现出明显的抑郁样行为。为了解释敲除自噬基因对细胞活动究竟产生了怎样的影响，团队巧妙的设计了一个双病毒的实验，在Atg7-flox小鼠的外侧缰核中同时注入了cre病毒和DIO-GCamp病毒。该策略能实现敲除神经细胞中Atg7的同时并表达GCamp。通过比较敲除自噬基因的神经细胞和正常细胞对压力刺激的在体钙成像信号，团队发现，自噬功能的缺失导致神经元对压力的敏感性大幅增加。这一系列实验证实了LHb自噬对维持细胞稳态和压力应激是必要的。

最后，团队通过免疫电镜，STORM成像等前沿技术，发现自噬集中发生在神经元的兴奋性突触后膜，通过易化突触后膜的谷氨酸受体的内吞过程，调节神经细胞的活性，从而调控细胞稳态。通过在脑片或者活体动物脑区内局部阻断内吞，团队成功的逆转了由激活自噬引起的一系列细胞反应和活体动物中的抗抑郁效果。

这项研究成果为理解大脑应对压力时的细胞稳态机制提供了全新视角，也开拓了自噬在调节大脑生理功能方面的研究领域，为开发基于自噬调控的抗抑郁诊断试剂盒及治疗策略开辟了新的方向。

该研究主要由浙江大学医学学院崔一卉研究员团队完成，药学院张翔南教授为本文的共同通讯作者，在本研究的实验资源、设计思路和实验结果解读中给予了重要的指导和帮助。博士生杨倞、郭沉、郑志薇和董一言博士为本文共同第一作者。此外，学生谢其峰、吕子健、李敏、陆阳洋、郭肖楠、邓镕姗、留怡勤、冯翊榕、穆瑞琪也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了浙江中医药大学陈忠教授、东南大学张志珺教授、首都医科大学董兆祺副教授、浙江大学杨巍教授、张旭亮老师、马欢教授等的大力支持。

值得一提的是，Icahn School of Medicine at Mount Sinai的Paul J. Kenny（也是该篇Nature的审稿人）发表了News & Views文章Chronic stress drives depression by disrupting cellular housekeeping，并在审稿意见中表示“向作者行脱帽礼”表示致敬。