摘要：对很多癌症患者来说，如果之前有效的药现在不管用，肿瘤又回来了，那真是让人害怕又绝望。化疗耐药直接影响患者的生存机会。不过，现在医学也在进行着抗耐药性的科学研究。

对很多癌症患者来说，如果之前有效的药现在不管用，肿瘤又回来了，那真是让人害怕又绝望。化疗耐药直接影响患者的生存机会。不过，现在医学也在进行着抗耐药性的科学研究。

化疗药的作用是杀死那些快速分裂的癌细胞。但是，肿瘤细胞很特别，它们有多样性，而且会不断进化。在药物的压力下，它们会通过各种方法产生抵抗力。如果出现耐药性，医生会怎么做？

1、准确评估耐药的原因和程度：

全面复查：重复影像学检查（CT、核磁共振、PET-CT等）、血液肿瘤标志物检测，评估肿瘤的情况和发展速度。

再次活检很重要：获取新的肿瘤组织（或者通过液体活检获取循环肿瘤DNA）进行病理和分子检测。这是发现耐药机制（比如新的基因突变、蛋白质表达改变）的最好方法。

2、根据耐药机制调整治疗方案：

更换化疗方案：选择和之前作用方式不一样，没有交叉耐药性的化疗药物组合。比如，对铂类药有抗药性的非小细胞肺癌患者，可以考虑换成紫杉醇类或吉西他滨为主的方案。

转向靶向治疗：如果分子检测发现新的驱动基因突变或者有可以作为靶点的东西，那就优先考虑用相应的靶向药物。这种药针对性强，副作用通常比化疗小。比如：

EGFR突变的非小细胞肺癌患者，用了一代/二代EGFR-TKI（比如吉非替尼、厄洛替尼）耐药后，大约50%-60%是因为出现了EGFR T790M突变。这时候，用第三代EGFR-TKI（比如奥希替尼）是标准治疗。

乳腺癌患者出现了HER2阳性耐药，可以换用其他靶向HER2的药物（比如T-DM1、图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨）。

开始或者转换免疫治疗：免疫检查点抑制剂（比如抗PD-1/PD-L1药物）在多种癌症中显示出持续的效果。对于化疗耐药，而且肿瘤突变负荷高、微卫星高度不稳定或者PD-L1高表达的患者，免疫治疗可能是不错的选择。有时候需要和化疗或者靶向治疗一起用，来克服耐药性。

考虑参加临床试验：这是获得新疗法（比如新一代靶向药、新型免疫疗法、抗体偶联药物、细胞疗法等）的好机会。很多新药就是专门针对现有治疗耐药设计的。

3、多学科合作制定个性化方案：肿瘤内科、放疗科、外科、病理科、影像科等多学科团队一起讨论，结合患者的身体情况、肿瘤特点、之前的治疗情况、耐药机制和意愿，制定最好的局部治疗（比如放疗、介入、手术）和全身治疗组合方案。

耐药后的精准治疗成功案例

山东的张女士，58岁，不抽烟。一直咳嗽，活动后气短。后来诊断为晚期非小细胞肺癌（腺癌），影像学显示有多处转移。分子检测发现EGFR 19外显子缺失突变。

初始治疗：一线用了EGFR-TKI埃克替尼（国产一代药）。治疗效果不错，肿瘤明显缩小，症状也减轻了。

出现耐药：治疗大约14个月后，张女士咳嗽、气短的症状又出现了，而且更严重了。CT复查显示肺部原发灶和转移灶都变大变多，肿瘤标志物CEA明显升高，说明病情恶化了（耐药）。

耐药后评估：进行了液体活检（血液检测循环肿瘤DNA），结果显示除了原有的EGFR 19外显子缺失突变外，还新出现了EGFR T790M突变（这是最常见的获得性耐药机制之一）。

调整治疗：根据分子检测结果，张女士立刻换成了第三代EGFR-TKI奥希替尼。

治疗结果：奥希替尼治疗一个月后，张女士咳嗽气短的症状明显改善。两个月后CT复查显示肿瘤再次明显缩小，CEA降到了正常范围。张女士获得了更长的有质量的生存期。

生存期：一个没有标准答案的复杂问题

“还能活多久？”是患者最关心的问题。答案取决于很多因素。

癌症类型和生物学特性：不同癌症（比如乳腺癌、肺癌、肠癌）的预后差别很大。即使是同一种癌症，分子分型也会很大程度影响生存期（比如有特定驱动基因突变，而且有有效的靶向药可用的人，预后会比较好）。

耐药发生的时间：一线治疗就耐药（原发耐药）通常比多线治疗后耐药（继发耐药）预后更差。

耐药机制和后续治疗选择：是否存在可以干预的靶点？是否有有效的二线、三线标准治疗或临床试验可用？比如，EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者使用奥希替尼，中位无进展生存期可以达到10个月左右。

肿瘤情况和转移情况：耐药时肿瘤扩散的范围（转移灶的数量、部位）和生长速度直接影响预后。

患者整体健康状况：良好的体能状态评分（评估患者日常活动能力）是能接受后续治疗，获得更长生存期的基础。

对后续治疗的反应：再次治疗能否有效控制肿瘤很重要。

重要数据参考：

癌症患者的生存统计通常用“5年生存率”表示（确诊后存活5年以上的患者比例）。这是群体数据，个体差异很大。

根据中国国家癌症中心最新的年报数据（覆盖2016-2020年诊断患者），得益于综合治疗的进步，多种癌症的总体5年生存率比10年前有了明显提升。但是耐药复发转移患者的5年生存率仍然远低于早期患者。

比如，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率以前不到5%，但是随着靶向治疗、免疫治疗的应用，特定人群（比如存在驱动基因突变，而且连续使用多代靶向药）的5年生存率已经提升到15%以上，甚至更高。晚期乳腺癌的5年生存率总体可以达到30%左右，但是不同分子分型差异很大。

对抗耐药的希望

科研人员正在多方面努力解决耐药问题。

1、针对已知的耐药突变（比如第三代EGFR-TKI耐药后的EGFR C797S突变）设计第四代药物；开发能同时抑制多个信号通路的药物。

2、将不同作用机制的药物（比如靶向+免疫、靶向+化疗、双靶向、免疫+化疗）联合使用，从多方面攻击肿瘤，延缓或者克服耐药。

3、抗体偶联药物将靶向肿瘤抗原的抗体和强效的细胞毒药物连接，精准地把化疗药送到癌细胞，对部分耐药肿瘤（比如HER2阳性乳腺癌、Trop-2阳性尿路上皮癌）显示出明显的效果。

4、研究肿瘤周围的环境如何促进耐药，开发靶向肿瘤相关成纤维细胞、免疫抑制细胞或者异常血管的药物。

5、液体活检技术优化，提高循环肿瘤DNA/循环肿瘤细胞检测的灵敏度和准确性，更早、更无创、更动态地监测耐药机制。

化疗耐药确实让抗癌变得更难了，但治疗仍旧有希望。通过准确地鉴定耐药机制、多学科团队的合作、制定个性化的治疗方案，以及不断出现的新药和新技术，越来越多的患者能够在耐药后找到新的有效控制手段，赢得宝贵的生存时间和生活质量。

来源：中医肿瘤专家牛小培