摘要：Claudin18.2（CLDN18.2）的异常表达常见于胃癌及胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，是该侵袭性癌症的潜在治疗靶点。当前已有针对CLDN18.2的单克隆抗体获批用于G/GEJ腺癌，而抗体药物偶联物（ADCs）也在该领域展现出治疗潜力。2025年7月1

编者按：Claudin18.2（CLDN18.2）的异常表达常见于胃癌及胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，是该侵袭性癌症的潜在治疗靶点。当前已有针对CLDN18.2的单克隆抗体获批用于G/GEJ腺癌，而抗体药物偶联物（ADCs）也在该领域展现出治疗潜力。2025年7月16日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在国际顶级医学期刊Nature Medicine发表了一项研究，报告了新型CLDN18.2靶向抗体药物偶联物（ADC）IBI343的Ⅰ期剂量递增及扩展试验结果。

该研究首次验证了IBI343的安全性及初步疗效，其里程碑意义不仅在于验证了CLDN18.2作为胃癌核心靶点的价值，更通过ADC技术的革新树立了精准治疗新标杆。相信未来随着全球多中心Ⅲ期试验的进行，IBI343有望改写晚期胃癌治疗指南，为患者带来更长效、更安全的生存获益。

研究背景

胃癌是全球第五大常见癌症及第四大癌症死因，2022年新增968 350例（占4.9%），死亡659 853例（占6.8%）。东亚地区疾病负担尤为沉重。中国2022年胃癌新发病例358 700例（第五位），死亡260 400例（第三位），占全球总量近40%。尽管免疫检查点抑制剂及HER2靶向治疗取得进展，但不可切除或转移性G/GEJ腺癌仍存在显著未满足需求。对于HER2阴性且错配修复正常的患者，一线治疗的中位总生存期（OS）为10~15个月，客观缓解率（ORR）45%~60%；二线治疗的中位OS降至5~10个月，ORR 20%~30%。三线及以上治疗应用有限，凸显对新疗法的迫切需求。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在正常及恶性胃黏膜中均有表达。恶性转化后，CLDN18.2表位暴露于肿瘤细胞表面，导致上皮及内皮细胞结构功能损伤和细胞粘附破坏。约80%胃癌及60%胰腺导管腺癌存在CLDN18.2异常表达或过表达，使其成为极具吸引力的治疗靶点。佐妥昔单抗（一种抗CLDN18.2单克隆抗体）已于2024年3月和10月分别在日本和美国获批，用于CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞呈中-强膜染色）且HER2阴性的G/GEJ腺癌患者。两项随机对照Ⅲ期试验（GLOW和SPOTLIGHT）显示，佐妥昔单抗联合化疗显著改善此类患者的PFS和OS。此外，其他靶向CLDN18.2的疗法（如双特异性抗体、CAR-T细胞及ADCs）在Ⅰ期试验中也展现出治疗潜力。ADCs通过单克隆抗体的靶向能力与payload的细胞毒性结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤。目前已有靶向HER2、Trop2及Nectin-4的ADCs获批，并在多种肿瘤中显示良好疗效。然而，第一代ADCs常伴随payload相关血液毒性及致命性ILD，影响治疗持续性和患者生活质量。

IBI343是一种全人源化抗CLDN18.2单克隆抗体，通过定点糖基化偶联技术连接拓扑异构酶抑制剂exatecan，采用可裂解连接子，DAR为4。作为新一代ADC，IBI343通过Fc段沉默设计减弱抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。本研究报告IBI343的Ⅰ期临床试验结果，包括安全性、疗效及药代动力学（PK）数据。

研究方法

研究设计

本研究为多中心、开放标签、Ⅰ期剂量递增及扩展试验（NCT05458219）。剂量递增阶段采用"3+3"设计，探索0.3~10 mg/kg剂量范围；扩展阶段在G/GEJ腺癌患者中验证6 mg/kg、8 mg/kg及其他剂量水平。主要终点为安全性（DLT、最大耐受剂量MTD、推荐2期剂量RP2D）；次要终点包括ORR、DCR、PFS、OS及PK。

患者

纳入标准：经组织学确认的晚期实体瘤（剂量递增阶段）或G/GEJ腺癌（扩展阶段），CLDN18.2阳性（≥1%肿瘤细胞膜染色，VENTANA CLDN18 (43-14A) IHC检测），ECOG评分0~1，器官功能良好。

排除标准：活动性ILD、未控制脑转移或既往抗CLDN18.2治疗（扩展阶段允许既往抗CLDN18.2治疗，但需重新确认CLDN18.2表达）。

治疗及评估

IBI343每3周静脉输注一次。剂量递增阶段每剂量组纳入3~6例患者，DLT观察期为21天。扩展阶段按CLDN18.2表达水平分层：高表达（2+/3+ ≥75%）、中表达（2+/3+ 40-74%）、低表达（2+/3+

药代动力学分析

通过ELISA法检测ADC、总抗体（TAB）及游离payload浓度。PK参数包括Cmax、AUC、Ctrough及半衰期（t1/2）。采用非房室模型分析，并建立群体PK模型评估协变量影响。

研究结果

1.患者特征

截至2024年6月30日，共筛查540例，入组211例接受IBI343单药治疗。主要失败原因为CLDN18.2表达不足。本研究纳入剂量递增阶段19例及扩展阶段G/GEJ腺癌108例（图1）。剂量递增阶段19例患者分别接受0.3 mg/kg（n=1）、1 mg/kg（n=1）、3 mg/kg（n=5）、6 mg/kg（n=3）、8 mg/kg（n=3）、10 mg/kg（n=6）。扩展阶段108例G/GEJ腺癌患者接受6 mg/kg（n=60）、8 mg/kg（n=32）及其他剂量（n=16）。

图1. 研究流程图

2.安全性

剂量递增阶段17/19例患者可评估DLT。10 mg/kg剂量组2/6例出现DLT（1例4级骨髓抑制，1例4级中性粒细胞减少伴3级发热性中性粒细胞减少）。MTD确定为8 mg/kg。

扩展阶段G/GEJ腺癌患者（n=116，含剂量递增阶段8例胃癌）中，97.4%发生治疗相关不良事件（TEAEs），66.4%≥3级；92.2%发生治疗相关不良事件（TRAEs），52.6%≥3级。最常见TEAEs（≥35%）为白细胞减少（67.2%，25.9%≥3级）、贫血（64.7%，16.4%≥3级）、中性粒细胞减少（58.6%，28.4%≥3级）、食欲减退（46.6%，2.6%≥3级）、恶心（41.4%，1.7%≥3级）、低白蛋白血症（37.9%，全为1-2级）、血小板减少（35.3%，5.2%≥3级）。未观察到ILD。

3.疗效

6 mg/kg剂量组（n=31）：15例患者达部分缓解（PR），其中9例确认PR，1例待确认。未确认ORR 48.4%（95%CI：30.2~66.9），确认ORR 29.0%（95%CI：14.2~48.0）；疾病控制率（DCR）90.3%（95%CI：74.2~98.0）。确认PR患者中位缓解持续时间（DOR）5.6个月（95%CI：2.8~7.0）。中位PFS 5.5个月（95%CI：4.1~7.0），中位OS 10.8个月（95%CI：6.8~未达到），数据成熟度48.4%（图2a~b）。

图2. IBI343 在CLDN18.2 高表达（≥75%）的 G/GEJ 腺癌患者中的疗效

8 mg/kg剂量组（n=17）：9例达PR，其中8例确认PR。未确认ORR 52.9%（95%CI：27.8~77.0），确认ORR 47.1%（95%CI：23.0~72.2）；DCR 88.2%（95%CI：63.6~98.5）。确认PR患者中位DOR 5.7个月（95%CI：2.7~未达到）。中位PFS 6.8个月（95%CI：2.8~7.5），中位OS未达到，数据成熟度36.8%（图2c~d）。

6 mg/kg剂量组（n=49）：ORR 38.8%（95%CI：25.2：53.8），13例确认PR。

8 mg/kg剂量组（n=29）：ORR 44.8%（95%CI：26.4~64.3），12例确认PR。

4.药代动力学

IBI343在0.3~10 mg/kg剂量范围内呈线性PK，无靶点介导的药物处置（TMDD）证据。6 mg/kg剂量下半衰期约2周，支持每3周给药。稳定性表现为：

研究分析

CLDN18.2靶向疗法（包括单抗、双抗、ADC及CAR-T）研发进展迅速。本研究显示，新一代ADC IBI343在G/GEJ腺癌中表现出可控的安全性和有前景的疗效。尽管8 mg/kg剂量组ORR更高、PFS更长，但6 mg/kg剂量组安全性更优（治疗中断率38.7% vs. 50%，停药率6.5% vs. 32.4%）。结合PK、暴露-反应及临床数据，6 mg/kg每3周一次被确定为RP2D。

IBI343的Fc沉默设计显著降低了ADCC/CDC相关的胃肠道毒性。相较于佐妥昔单抗（恶心/呕吐发生率63%/57%，≥3级8.7%/12.2%），IBI343的胃肠道AEs发生率更低（恶心41.4%，呕吐25%，≥3级仅1.7%/2.6%），可能与Fc沉默及积极的抗呕吐预防（四联方案）有关。此外，未观察到ILD（vs. 德曲妥珠单抗ILD发生率15.4%），提示Fc沉默可减少致死性毒性。

在CLDN18.2高表达G/GEJ腺癌中，IBI343单药疗效优于三线化疗（ORR 29% vs. 4%~11.2%，PFS 5.5个月 vs. 1.6~2.0个月），且与佐妥昔单抗联合化疗（ORR 9%）及CMG901（ORR 29%）相比具有竞争力。目前正在开展Ⅲ期试验（G-HOPE-001，NCT06238843），比较IBI343与化疗在CLDN18.2高表达、HER2阴性G/GEJ腺癌中的疗效。

CLDN18.2表达水平是疗效的预测性生物标志物。本研究采用与佐妥昔单抗相同的IHC检测平台（VENTANA 43-14A）及阈值（≥75%），确保结果可比性。未来需统一CLDN18.2检测标准，并探索与PD-1/PD-L1、HER2等生物标志物的联合应用。

需注意本Ⅰ期试验的若干局限性。这是一项主要纳入中国患者的单臂研究，因此在将数据外推至其他情境时需谨慎解读IBI343的疗效，需考虑不同人群在患者人口统计学特征、CLDN18.2表达水平及治疗方案等方面可能存在的差异。目前，一项排除中国患者、旨在优化剂量的Ⅰ期试验正在进行。尽管IBI343展现出的疗效信号令人鼓舞且与CMG901试验结果一致，但仍需在更大规模、随访时间更长的随机试验中验证。此外，本研究未纳入患者报告结局指标（如生活质量QoL），而此类指标可为IBI343的长期耐受性和生活质量获益提供额外证据。Ⅲ期G-HOPE-001研究已纳入生活质量评估。此外，对CLDN18.2、HER2和PD-L1等生物标志物的探索性分析，可能有助于识别最可能从IBI343或免疫检查点抑制剂等其他靶向治疗中获益的患者亚群。

未来方向包括探索IBI343与免疫检查点抑制剂联合使用的疗效，以及抗CLDN18.2治疗的最佳序贯策略（尤其在接受过其他CLDN18.2靶向治疗后）。本研究中，1例既往接受过抗CLDN18.2治疗的患者在接受IBI343治疗后达到PR，表明IBI343在既往接受过抗CLDN18.2治疗的患者中仍可能具有抗肿瘤活性。正在进行的Ⅲ期试验（G-HOPE-001）允许纳入既往接受过抗CLDN18.2治疗的患者，但需重复活检以确认肿瘤在接受过佐妥昔单抗等抗CLDN18.2治疗后仍保留足够的CLDN18.2表达水平。鉴于ADCs与免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中展现出的协同疗效，以及ADCs可能通过激活树突状细胞与检查点抑制剂产生协同作用（在不增加重叠毒性的前提下提高缓解持久性），IBI343与免疫检查点抑制剂的联合治疗的疗效值得进一步探索。

综上，IBI343单药治疗CLDN18.2中-高表达G/GEJ腺癌表现出可控的安全性及有前景的疗效，正在进行的Ⅲ期多中心随机对照试验及未来探索IBI343与其他疗法（尤其是免疫治疗）联合使用的研究，可能为IBI343作为G/GEJ腺癌及CLDN18.2表达的其他实体瘤新治疗选择提供更多证据支持。

参考文献：Liu, J., Yang, J., Sun, Y.et al.CLDN18.2–targeting antibody–drug conjugate IBI343 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 1 trial.Nat Med(2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03783-8

来源：肿瘤瞭望消化时讯