摘要：当前指南和共识建议，射血分数降低的心衰（HFrEF）患者若无禁忌证，应尽早启动“新四联”治疗方案，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、

当前指南和共识建议，射血分数降低的心衰（HFrEF）患者若无禁忌证，应尽早启动“新四联”治疗方案，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。

但这四类药物以什么顺序启动和滴定最优，目前缺乏随机研究证据。

近日，《美国心脏协会杂志》（JAHA）发表的一项研究通过微观模拟模型，在HFrEF患者中比较了6种“新四联”药物启动策略每两周或每周滴定一次的1年疗效和不良反应。

结果发现，对于门诊初治HFrEF患者，与传统的序贯用药策略（首次就诊时启用1种药物）相比，首次就诊时启用2~4种药物可降低1年死亡和心衰住院风险。

此外，与每两周滴定一次的方法相比，每周滴定一次的方法似乎更有优势，但首次就诊时启用≥2种药物时这种优势消失，且首次就诊时启用2~4种药物的获益差异极小。

不同用药排序策略的不良反应（心动过缓、高钾血症、低血压和肾功能损害）发生风险相似。

作者指出，这提示，采用更快速或更强化的“新四联”药物滴定策略，可改善HFrEF患者的预后，但首次就诊启用2种以上药物时，额外获益不再明显。

该研究涉及的6种不同“新四联”药物启动策略包括：首次就诊时启用1种药物（策略1：ACEI或ARB；策略2：SGLT2i）；首次就诊时启用2种药物（策略3：SGLT2i+β受体阻滞剂，优先考虑SGLT2i，以提高其他药物的耐受性；策略4：通常优先考虑ARNI+β受体阻滞剂）；首次就诊时启用3种药物（策略5）；首次就诊时同时启用4种药物（策略6）。上述每种策略又以每两周一次和每周一次的频率调整用药（图1）。

图1 HFrEF“新四联”药物不同用药排序策略

结果显示，HFrEF患者如不接受治疗，1年时死亡率和心衰住院率估计分别为15.3/100人和31.5/100人，而采用策略1每两周滴定一次的患者中分别为6.9/100人和11.4/100人，采用其他用药排序策略的患者中死亡率为5.2/100人~6.4/100人、心衰住院率为7.3/100人~9.4/100人。

随着首次就诊时启用的药物数量增加和药物滴定频率增快，1年死亡和心衰住院风险降低，但这在首次就诊时启用2种药物时达到稳定，即策略3~策略6每两周或每周滴定一次时，1年死亡（5.2/100人~5.4/100人）和心衰住院（7.3/100人~7.7/100人）风险都相似（图2）。

图2 “新四联”药物各种用药排序策略的1年死亡率和心衰住院率

在各种用药排序策略中，药物不良反应的总发生率相似，累积发生率为14.2/100人~16.0/100人。

其中，低血压最常见（6.1/100人~7.4/100人），并随着初次就诊时启用的药物数量增加和药物滴定频率增快而增加。由于MRA和SGLT2i对模型中低血压的影响呈中性，策略4~策略6以两种频率滴定时低血压的发生率均相似。

肾功能损害发生率为4.7/100人~6.1/100人不等，在较早启动SGLT2i的用药排序策略中最低。

心动过缓发生率为2.4/100人~3.0/100人，在首次就诊时启用β受体阻滞剂的用药排序策略（策略3~策略6）中较高。

高钾血症在各种用药排序策略中都不常见（0.5/100人）。

作者指出，该研究结果对未来的研究和当前的临床实践都有启示意义。

首先，该研究证明了模拟研究的价值，即通过比较在随机试验中未直接比较的不同策略来评估其疗效和安全性，可用于设计未来的对比试验，包括样本量估计。

基于1年死亡或心衰住院复合终点的估计绝对差异≤0.6%，比较“新四联”药物不同用药排序策略（首次就诊时启用2~4种药物）的试验需要非常大的规模，即每组>12 000例患者。该模型研究表明，这样的试验是不切实际的，支持更务实的试验设计，来评估“新四联”药物在HFrEF患者中的实施情况。鉴于这些不同策略中死亡、心衰住院和药物不良反应的发生风险相当，采用随机对照试验比较不同的治疗模式，重点关注以患者为导向的结局（如生活质量和治疗负担）和药物实施结局（如最佳药物治疗评分或其衍生物），有助于弥补研究证据与临床实践之间的差距。

其次，就对临床实践的影响而言，医疗机构和医务人员可使用该研究结果来确定“新四联”药物的启动和滴定策略，以使患者结局和实际考虑达到最佳平衡。在选择“新四联”药物启动和滴定策略时，具体考虑因素可能包括人员配备、空间和远程医疗能力，这些因素可能决定药物的滴定频率和一致性。

其他考虑因素包括患者就诊总数、要求既往用药的医保标准（例如，在改用ARNI前要求使用ACEI/ARB 4周）以及患者特定的考虑因素。

例如，人员有限的心衰门诊可选择每两周滴定一次的首诊四药策略，以平衡患者迅速出院同时限制药物滴定频率的需求。相反，主要治疗有多种共病老年患者的基层或老年门诊，可选择初始启用2或3种药物的策略，然后采用远程医疗和本人每两周或每周随访结合的方式，以便更多调整用药和密切监测。未来的研究可以扩展建模策略，以评估不同情况下的HFrEF药物治疗启动和滴定策略。

[1]Comparison of Quadruple Therapy Sequencing Strategies for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Journal of the American Heart Association, 11 September 2025

[2]葛均波, 霍勇, 杨杰孚, 等. 慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识[J]. 中国循环杂志, 2022, 37(8): 769-781. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2022.08.003.【点击二维码查看全文】

[3]国家心血管病中心,国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 《中华心力衰竭和心肌病杂志》编辑委员会, 《中国循环杂志》编辑委员会. 国家心力衰竭指南2023（精简版）. 中国循环杂志, 2023, 38(12): 1207-1238. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.12.001. 【长按或扫描二维码可见原文】

来源：中国循环杂志一点号