摘要：1919年，西班牙神经科学家Pío del Río-Hortega通过改造高尔基染色法，首次在显微镜下成功观察、描述了小胶质细胞（microglia），并且推测出它们的吞噬功能。如今，作为巨噬细胞家族的一员，小胶质细胞的生理功能已经为人熟知——它们广泛参与中枢

学术经纬

2025年04月08日 10:46上海

1919年，西班牙神经科学家Pío del Río-Hortega通过改造高尔基染色法，首次在显微镜下成功观察、描述了小胶质细胞（microglia），并且推测出它们的吞噬功能。如今，作为巨噬细胞家族的一员，小胶质细胞的生理功能已经为人熟知——它们广泛参与中枢免疫监视与炎症反应、神经发育及其退行性疾病等生理病理过程。上百年间，通过对小鼠等模式动物的研究，小胶质细胞一直被认为是中枢神经系统（CNS）所特有的巨噬细胞亚群，而不存在于外周神经系统（PNS）中。

然而在2023年，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰团队发表《细胞》（Cell）论文，打破了该传统认知。研究团队构建了人类胚胎免疫系统发育的时空图谱，从中发现人体胚胎的多个外周组织（如皮肤、心脏和睾丸）中存在大量的类小胶质细胞。考虑到小胶质细胞对中枢神经系统神经发育的重要意义，该团队进而猜想，人体外周神经系统中或许也存在小胶质细胞。

2025年4月7日，李汉杰团队再次在《细胞》期刊发表论文，证实了上述猜想。在人、食蟹猴和猪的外周神经系统中，研究团队发现了一类直接包裹外周神经元胞体的巨噬细胞新类群。这类细胞与中枢神经系统小胶质细胞（CNS microglia）具有相同的转录组、表观组、发育起源等特征，因此被命名为外周神经系统小胶质细胞（PNS microglia）。该研究揭示了PNS microglia的生理功能与演化路径，为理解外周神经系统发育及相关疾病提供了重要线索。

为了验证 “外周神经系统也存在小胶质细胞”的猜想，研究团队首先对人、食蟹猴、小鼠、大鼠和猪的中枢神经系统和外周神经系统中的免疫细胞进行了单细胞转录组测序，结果在人、食蟹猴和猪的外周神经节中发现了一类特殊的细胞——它们的转录组特征与CNS microglia高度相似，但缺乏传统的巨噬细胞标志物。随后的表观遗传学分析也显示，这些细胞的表观遗传调控模式与CNS microglia相似，并且二者在发育上有着相同的起源。

基于这些结果，研究团队证实了外周神经系统存在小胶质细胞，并将这些细胞命名为PNS microglia。

▲PNS microglia的发现、发育、功能及演化（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，小鼠和大鼠的外周神经系统中仅检测到了传统巨噬细胞，而没有PNS microglia。这很可能解释了为何在过去100多年中，科学家们始终没有发现PNS microglia——毕竟，生物学界长期依赖小鼠作为主要的模式生物。

在揭示了PNS microglia的存在之后，研究团队进一步探索了这类细胞的位置与功能。根据空间定位分析，PNS microglia紧密包裹在外周神经元胞体外围，同时位于卫星胶质细胞（Satellite glial cells）形成的包膜内部。也就是说，外周神经元由内至外形成了“神经元-小胶质细胞-卫星胶质细胞”的三元结构，这一结果也修正了教科书中“神经元-卫星胶质细胞”的二元结构模型。

▲PNS microglia直接包裹外周神经元胞体（图片来源：参考资料[1]）

上述三元结构模型表明，这3种细胞间存在直接的功能互作。为了进一步探索PNS microglia的生理功能，作者研究了这种三元结构在人类和猪胚胎发育过程中的形成过程。

在对比了PNS中的背根神经节、交感神经节和肠神经系统后，研究团队注意到一个有趣的现象：PNS microglia的数量与这些神经元胞体的大小密切相关。例如，在PNS发育过程中首先被PNS microglia包裹的背根神经节，有着更大的胞体；胞体较小的交感神经节含有较少的PNS microglia；而胞体最小的肠神经系统自主神经节完全不含有PNS microglia。

基于这一现象，研究团队猜测，PNS microglia可能是胞体增大及神经元发育所必需的。接下来的实验验证了这一观点：研究团队使用药物清除了背根神经节中的PNS microglia，结果神经元胞体生长受阻，表皮神经纤维末梢数量减少，并且新生猪表现出机械敏感性的下降。相反，局部清除CNS microglia则不会影响胞体大小与机械敏感性。这些结果揭示，PNS microglia在调控外周神经元胞体增大、轴突生长与功能成熟过程中发挥重要作用。

最后，研究团队对PNS microglia进行了演化溯源。考虑到PNS microglia在不同物种中截然不同的存在情况，研究人员推测，PNS microglia的存在可能与物种体型大小（或者神经元胞体大小）有关。为此，研究团队对包含了鱼类、两栖类、爬行类和哺乳类的24种脊椎动物的背根神经节进行分析，结果在鱼类、两栖类和爬行类的背根神经节中都观察到了PNS microglia，表明这类细胞的起源非常古老，至少在硬骨鱼类的共同祖先已经存在。系统发育分析表明，PNS microglia在体型及外周神经元较大的物种中经历了更大的选择压力而得到保留，但在小鼠、大鼠、斑马鱼等小体型物种中减少或消失——这种分布模式与演化距离无关，而是由神经元胞体大小驱动。

▲外周小胶质细胞的发育、功能及演化（图片来源：参考资料[1]）

综上，这项研究首次在外周神经系统中发现了一群与物种体型大小有关的新型免疫细胞——PNS microglia，挑战了外周神经系统中不存在小胶质细胞的百年传统观点，以及外周神经元的二元结构模型。研究团队揭示了PNS microglia在外周神经元胞体增大、轴突生长和功能成熟过程中的重要作用，拓展了我们对小胶质细胞分布和功能的认知边界，更为探索外周神经系统发育及其相关疾病开辟了全新的视角、提供了潜在的研究靶点。

中国科学院深圳先进技术研究院吴志生、王毅恒、陈巍魏、孙华以及深圳市宝安区妇幼保健院陈晓燕博士为文章共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院为该论文第一单位。

课题组简介：

李汉杰，国家杰青，重点研发计划首席科学家，中国科学院深圳先进技术研究院研究员。课题组采用“数据和假说双驱动”的研究范式，利用计算生物学，分子细胞生物学，临床样本和动物模型，深入探究人体免疫细胞在生理及病理状态下的发育分化与功能。以通讯或第一作者（含共同）发表多篇高水平论文，包括Cell 3篇（2025，2023，2019）、Cell Research（2020，2012）、Cell Reports Medicine (2024) 、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports等期刊，总引用超4600次。成果入选2023年国内十大科技新闻（科技日报），2023年深圳市科技创新十件大事（深圳特区报）。曾荣获中组部“海外高层次人才青年项目”、欧盟“玛丽-居里奖学金”、德国“洪堡学者”。作为首席科学家，主持科技部重点研发计划“发育编程及其代谢调节”重点专项。实验室长期招收计算生物学、分子细胞生物学、免疫学、基础医学研究员/研究生/博士后，欢迎有志之士前来咨询并加入我们的研究团队。

特别声明：本次研究的所有转录组测序数据都已经按照科技部《人类遗传资源管理条例》的相关要求报备（备案号：2024BAT01239）。所有数据的获取需严格参照科技部有关规定执行。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] H.J. Li, et al., Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.007

来源：营养和医学