摘要：抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，在抑郁症的致病因素中，压力是不容忽视的一环。短期适度的压力有助于生存适应，但长期慢性压力会破坏大脑的情绪稳态，最终导致抑郁发作。然而，大脑动态应对压力的机制仍不明确。

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抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，在抑郁症的致病因素中，压力是不容忽视的一环。短期适度的压力有助于生存适应，但长期慢性压力会破坏大脑的情绪稳态，最终导致抑郁发作。然而，大脑动态应对压力的机制仍不明确。

近年来，作为一种通过降解细胞内蛋白质和细胞器来维持稳态的过程，自噬（autophagy）在神经系统疾病中的作用逐渐受到关注。此前的临床研究发现，抑郁症患者血液或脑组织中的自噬相关信号存在异常，而抗抑郁药物可调节这些信号。这提示自噬可能在压力动态响应中发挥关键作用，但其具体机制和神经环路仍有待揭示。

在一项刚刚发表于《自然》期刊的研究中，浙江大学崔一卉教授团队与张翔南教授团队合作，揭示了慢性压力通过抑制外侧缰核脑区的自噬作用，促进了抑郁症状。这一发现表明，外侧缰核脑区自噬在对抗压力方面起到了关键作用，也为对抗抑郁症提供了全新的靶点与治疗策略。

由于自噬在抗抑郁药物作用中具有潜在作用，在最新论文中，研究团队首先评估了抗抑郁药物对遭受慢性压力的抑郁症小鼠大脑自噬水平的调控作用。研究团队选取了两种典型的抗抑郁药物——选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀（paroxetine）和新型快速抗抑郁药氯胺酮（ketamine），分别检测药物对9个应激相关脑区自噬水平的影响。结果，这两种药物仅仅增强了外侧缰核（lateral habenula, LHb）的自噬作用，而海马、前额叶皮质等其余8个脑区则完全不受影响。

科学家们已经知道，LHb是大脑中对压力高度敏感的区域。慢性压力会过度激活LHb神经元，改变突触蛋白表达，破坏LHb的神经元稳态。根据上述实验结果，不同类型的抗抑郁药对大脑自噬的调节作用主要发生在LHb。因此，接下来的研究聚焦于压力对LHb自噬活动的影响机制。

图片来源：123RF

研究团队分别模拟了短期压力与长期压力。在两类不同的压力作用下，LHb自噬活动呈现出了截然不同的变化。急性压力激活AMPK信号通路的磷酸化，从而显著增强了LHb神经元的自噬；相反，长期慢性压力则是激活了自噬的负向调控因子——mTOR信号通路，由此抑制LHb自噬，导致突触蛋白过度堆积和神经元过度兴奋，最终诱发抑郁。

因此，作为两种典型的自噬诱导因子，AMPK和mTOR信号分别在应激的不同阶段调控LHb自噬，发挥着独立且相反的作用。

既然慢性应激会增强mTOR信号，那么通过抑制mTOR，能否缓解抑郁样行为呢？研究团队使用已经获批的mTOR抑制剂雷帕霉素全身注射至慢性压力小鼠体内，结果小鼠的抑郁样行为果然得到了缓解。为了进一步探索不同抗抑郁药物是否需要激活LHb自噬，作者检验了帕罗西汀和氯胺酮在LHb自噬缺陷小鼠中的抗抑郁作用。结果，这两种药物的抗抑郁作用果然减弱甚至消失了，表明LHb自噬是不同抗抑郁药物的共同靶点，各种抗抑郁药都可能通过抑制Akt-mTOR信号通路来激活LHb自噬。

▲作用机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

由于上述几种药物还会参与除自噬以外的其他生物学过程，为了排除其他过程的影响，研究团队向慢性压力小鼠的LHb脑区直接注射一种选择性激活自噬的小分子——TAT-Beclin-1肽（tBP），从而评估LHb自噬特异性激活对抑郁症状的调控。实验表明，单次tBP注射即可在30分钟内显著逆转小鼠的抑郁样行为，证实特异性激活LHb自噬可以发挥快速抗抑郁作用。除了快速，理想抗抑郁药的另一个特征是作用的持久性。根据进一步的实验，tBP对小鼠的抗抑郁作用在注射后至少持续了7天。此外，在压力暴露期间预防性注射tBP，可以阻止抑郁样行为的发展，证实了tBP治疗对抑郁样行为的预防作用。

综上，最新研究表明，LHb自噬在维持情绪稳态、对抗压力方面起着关键的因果作用，通过增强LHb自噬，可以快速逆转LHb的过度活跃并产生快速的抗抑郁效果。论文指出，LHb自噬有望成为抗抑郁药物的新型细胞靶点。增强LHb自噬能发挥快速、持续的抗抑郁样作用以及预防作用，凸显了通过自噬增强剂逆转LHb自噬的抗抑郁前景。

参考资料：

[1] Yang, L., Guo, C., Zheng, Z. et al. Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08807-4

来源：营养和医学