摘要：边缘区淋巴瘤（MZL）是一组惰性B细胞淋巴瘤，可以分为黏膜相关淋巴组织（MALT）结外MZL、脾MZL（SMZL）和结内MZL（NMZL）等。目前免疫化疗仍是III/IV期且具有治疗指征的MZL患者一线治疗的首选方案，但其毒性相对较大。而对于惰性表现的MZL而

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组惰性B细胞淋巴瘤，可以分为黏膜相关淋巴组织（MALT）结外MZL、脾MZL（SMZL）和结内MZL（NMZL）等。目前免疫化疗仍是III/IV期且具有治疗指征的MZL患者一线治疗的首选方案，但其毒性相对较大。而对于惰性表现的MZL而言，患者的生活质量也是临床治疗需要考量的重要因素，探索更加低毒且有效的治疗方案尤为重要。BTK抑制剂（BTKi）等新型靶向药物的上市开始改变MZL的治疗模式，给MZL中无化疗方案带来更多疗效以及安全性的提升。本期分享一例奥布替尼联合奥妥珠单抗及来那度胺（O2R）治疗SMZL的诊疗过程，并特邀江苏省人民医院血液科淋巴瘤中心李建勇教授和朱华渊教授做出精彩点评。

基本信息

一般资料：患者男性，46岁。

主诉：因“发现脾大1年余”入院。

现病史：患者2023-01体检发现脾大，后经相关检查于2023-08考虑惰性淋巴瘤，但无治疗指征，随诊复查。

既往史和家族史：无特殊。

初诊资料

骨髓涂片：骨髓增生大致正常（50%）。异常淋巴细胞散在、簇状分布，约占有核细胞20%。

骨髓病理：淋巴细胞增生浸润；免疫组化：CD3-, CD5+, CD10-, CD20+, PAX5+, CD23-, CyclinD1-, LEF1少量+, S0X11-。提示B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）。

骨髓FISH：P53基因缺失阳性，CCND1, CCND2基因重排检测阴性。

骨髓NGS：CCND3突变，MYD88 L265P和CXCR4未发生突变。

PET-CT：1.脾脏肿大，上下径约17.1cm，FDG代谢弥漫性增高（SUVmax6.8）；全身骨髓FDG代谢弥漫性轻度增高。2.双侧颈部、双侧锁骨区、双侧腋窝、纵隔内、腹主动脉旁、双侧腹股沟见数枚小淋巴结影，较大者直径约9mm。

当时无治疗指征，随诊复查。

本次入院检查

PET-CT检查：1.与2023-08-30 PET/CT比较：脾脏体积较前增大，此次上下径约20.4cm，FDG代谢弥漫性增高（SUVmax8.3）；全身骨髓FDG代谢弥漫性轻度增高；结合病史符合惰性淋巴瘤表现。2.双侧颈部、双侧锁骨区、双侧腋窝、纵隔、右侧内乳区、右心膈角区、肝门区、腹膜后、双侧盆壁、双侧腹股沟多发淋巴结，部分较前略增大，此次较大者约17 mm × 12 mm。

外周血流式细胞学：淋巴细胞占52.2%，其中异常单克隆B淋巴细胞占35.6%，FS:dim。表达：CD45, CD19, CD20, CD22, CD79b, CD38, FMC7, CD25, CD11C, IgM, kappa；弱/部分表达：CD5, ROR1, CD81；不表达：CD10, CD23, CD103, Ki67, CD43, CD200, lambda，提示CD5dimCD10-成熟小B细胞淋巴瘤。

骨髓检查：

CpG+IL2刺激染色体核型：45, XY, der(2;17)(q10;q10), del(6)(q23)[7] /46, idem, +3[2] /46, XY[1]。

骨髓细胞检查：白细胞总数正常，分类分叶核比例减低、淋巴细胞比例增高，可见幼淋巴细胞。成熟红细胞同髓片。血小板成簇可见。

骨髓免疫组化：CD3-, CD5部分+, CD10-, CD20+, CD23-, LEF1-, CyclinD1-, SoX11-，诊断提示B-CLPD复查。

临床诊断

根据CLL的RMH免疫标志积分系统，该患者CD5阳性和CD22/CD79b阳性各积1分共2分，排除CLL，诊断为脾边缘区淋巴瘤，IV期A组，ECOG PS 0分，MZL-IPI 2分中危。综合诊断该患者为携带高危因素（P53缺失及CD5阳性）的SMZL。

治疗历程

2024-07-31予以泼尼松预处理，2024-08-01予来那度胺10 mg po qn共14天。

2024-08-27起予以6周期O2R治疗，每21天为1周期（cycle）。

第1周期O2R：来那度胺10 mg qd（d1-d14）+奥布替尼150 mg qd（d1-d21）+奥妥珠单抗（d1 100 mg+d2 900 mg，d8和d14各1000 mg）（cycle1）；同时辅以保护胃、水化碱化等治疗。

排除禁忌后，分别于2024-10-04，2024-10-25，2024-11-19，2024-12-10，2025-01-01开始第2-6周期O2R治疗：来那度胺10 mg qd（d1-d14）+奥布替尼 150 mg qd（d1-d21）+奥妥珠单抗1000 mg（d1）（cycle2-6）。

6周期疗效评估

PET-CT：淋巴瘤治疗后，与本院2024-07-30 PET/CT比较：目前颈、胸及腹部未见肿大淋巴结，FDG代谢未见增高（deauville 1分）；此次脾脏大小正常，FDG代谢未见异常增高（deauville 1分），疗效评估为完全代谢缓解（CMR）。

骨髓流式细胞学：MRD阴性

外周血流式细胞学：MRD阴性

结果：淋巴细胞比例占32.7%,其中CD19+B细胞抗原表达未见明显异常。

专家点评

朱华渊教授

奥布替尼（Orelabrutinib，O）是新一代BTKi，作为国内首个获批且唯一获批复发难治（R/R）MZL适应证的BTKi，单药治疗经治MZL人群的总体缓解率达58.9%，中位缓解持续时间（DOR）达34.3个月，同时在安全性方面表现良好[3]。此外，在基础实验中证实奥布替尼与抗CD20单抗联用，不会抑制其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）且可以协同抗肿瘤。基于奥布替尼联合CD20单抗的无化疗方案值得在MZL中进行探索。

本例SMZL患者，FISH检测到P53缺失，且免疫表型CD5阳性。既往研究显示P53缺失的SMZL预后较差[4]，CD5阳性亦是SMZL高危因素。而该患者采取奥布替尼联合新型CD20单抗（奥妥珠单抗）及来那度胺的无化疗方案治疗后达到CR，并且骨髓和外周血流式细胞学检测MRD阴性。另外在安全性方面，该患者治疗期间耐受性可，未见明显血液学毒性和发生严重不良反应。这提示我们奥布替尼+CD20单抗+来那度胺三药联合的方案在初治MZL是一种安全有效的治疗选择。

李建勇教授

新型靶向药物的上市正在改变MZL患者的治疗格局，考虑到MZL患者对生活质量的追求，在MZL中开发低毒、高效且持久的无化疗策略成为临床迫切需求。新型BTKi奥布替尼，其分子结构进一步优化，提高了激酶选择性，相关毒性更少，联合CD20单抗可通过ADCC机制协同增强抗肿瘤效果。对于R/R MZL患者，可选择奥布替尼单药持续治疗，亦可选择奥布替尼联合其他免疫治疗。对于初治MZL患者，前瞻性和回顾性研究的初步结果已表明奧布替尼联合抗CD20单抗可为初治MZL患者提供有效安全的无化疗新选择。而BTKi联合CD20单抗及来那度胺的三药联合在MZL中显示出更高的CRR。

本例患者为具有高危因素的SMZL，采用奥布替尼+奥妥珠单抗+来那度胺6周期治疗后，疗效评估达CR且MRD阴性，获得深度缓解，同时安全性良好。这表明了奥布替尼联合CD20单抗及免疫调节剂的方案在MZL中的治疗价值和前景。

奥布替尼为核心的无化疗方案通过多靶点的协同作用，在实现深度缓解的同时兼顾安全性，是MZL治疗的重点探索方向和发展趋势。未来可以在初治及复发难治MZL人群中针对性开展相关临床研究，使更多患者能够得到更深缓解及更高生活质量。

朱华渊 教授

主任医师 教授 硕士生导师

南京医科大学 血液病学教研室副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会 副主任委员

中国青年慢淋工作组 组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会整合康复委员会 常委

国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员会 委员

江苏省医师协会血液分会 委员

江苏省医师协会第一届淋巴瘤专业委员会 委员

江苏省医学会血液分会青年委员会 副主任委员

江苏省医学会血液分会淋巴瘤学组 成员

江苏省老年医学会淋巴瘤专业委员会 委员

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会 秘书长

江苏省第16批“六大高峰人才”

南京市医学会 血液学分会 委员

新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所 访问学者

美国克利夫兰医学中心 博士后

主持国家自然科学基金两项

李建勇 教授

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任

A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

研究方向 淋巴瘤基础研究及临床转化

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

参考文献：

1.Olszewski AJ, Epperla N, Chihara D and Ollila T. IMMUNOTHERAPY ALONE VERSUS CHEMOIMMUNOTHERAPY AS FIRST-LINE TREATMENT OF MARGINAL ZONE LYMPHOMA (MZL): A REAL-WORLD ANALYSIS. Hematol Oncol. 2023;41: 107-108..

2.Gordon MJ, Feng L, Strati P, et al. Safety and efficacy of ibrutinib in combination with rituximab and lenalidomide in previously untreated follicular and marginal zone lymphoma: An open label, phase 2 study. Cancer. 2024;130(6):876-885.

3.Deng L, Li Z, Zhang H, et al . Orelabrutinib for the treatment of relapsed or refractory marginal zone lymphoma: A phase 2, multicenter, open-label study. Am J Hematol. 2023 ;98(11):1742-1750.

4.Salido M, Baró C, Oscier D, et al. Cytogenetic aberrations and their prognostic value in a series of 330 splenic marginal zone B-cell lymphomas: a multicenter study of the Splenic B-Cell Lymphoma Group. Blood. 2010;116(9):1479-1488.

审校：Quinta

排版：Aiden

执行：Cherry

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来源：灵科超声波