摘要：在传统的癌症研究中，我们总认为肿瘤的生长依赖基因突变，这些突变镶嵌在染色体的稳定结构中。但近年来，科学家发现了一种“另类”的基因存在方式——染色体外DNA（extrachromosomal DNA，简称ecDNA）。它们就像肿瘤的“秘密武器”：能随时复制、消失
在传统的癌症研究中，我们总认为肿瘤的生长依赖基因突变，这些突变镶嵌在染色体的稳定结构中。但近年来，科学家发现了一种“另类”的基因存在方式——染色体外DNA（extrachromosomal DNA，简称ecDNA）。它们就像肿瘤的“秘密武器”：能随时复制、消失、再现，从而让癌症在药物攻击下依旧顽强生存。更令人振奋的是，这些神秘的DNA环，正在成为新一代抗癌疗法的潜在突破口。
故事要从斯坦福大学的神经病理学家 Paul Mischel 说起。上世纪90年代末，科学家们对癌症治疗充满乐观。以往的化疗犹如“地毯式轰炸”，杀死癌细胞的同时也殃及健康组织。而靶向药物的出现，让研究者看到了精准打击的希望。
在致命的脑癌——胶质母细胞瘤中，最明显的攻击目标是EGFR基因（表皮生长因子受体），它在近一半患者的肿瘤中被异常放大。理论上，阻断EGFR信号就能让肿瘤失去动力。但现实却残酷：临床试验几乎全部失败。药物明明找对了靶点，癌细胞却轻松“满血复活”。
Mischel不甘心。他带领团队逐个细胞研究，结果发现一个颠覆性的现象：EGFR基因的扩增，并不是老老实实地待在染色体上，而是漂浮在细胞核中，以圆环状的DNA片段存在。这些环形DNA一旦遇到药物压力就会暂时消失，但药物撤除后，它们又能迅速“卷土重来”。癌细胞正是依靠这种“基因魔术”，躲过了一次次精准打击。
这种游离在染色体之外的环状DNA，就是ecDNA。它们的特点有三：
快速变化：不像染色体突变需要几代细胞分裂才能积累，ecDNA可以在短时间内大幅增减。携带危险货物：它们往往富含癌基因（oncogene）、免疫调控基因等，让癌细胞不仅快速增殖，还能躲避免疫监视。多样性极高：即使同一个肿瘤，不同细胞中的ecDNA数量和种类差异巨大，这种多样性让癌症能迅速适应药物压力。更惊人的是，ecDNA并非罕见。在大规模的基因测序和显微分析中，研究者发现：
约17%的肿瘤样本中存在ecDNA；在胶质母细胞瘤、胃癌、肉瘤等恶性程度高的肿瘤中，比例高达40%以上；携带ecDNA的患者，生存率明显更低。换句话说，ecDNA不仅是肿瘤的“加速器”，更是导致复发、耐药的幕后黑手。
早在1960年代，科学家就曾在儿童肿瘤的染色体制片中，看到过“像星空点点”的小环。但那时工具有限，人们误以为它们只是“杂质”。直到2010年前后，随着成像和测序技术的飞跃，Mischel团队才真正揭开了它们的面纱。
为确认这些环的普遍性，研究人员不仅依靠显微镜观察，还开发了AmpliconArchitect等计算工具，能够通过全基因组测序数据识别DNA环的特征序列。借助这一工具，他们在肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中都发现了ecDNA的踪迹。
同时，科研团队还发现：
ecDNA会形成“集群”，彼此靠拢、共享调控元件，从而放大癌基因的表达。遗传分配极不均衡，当肿瘤细胞分裂时，DNA环可能全部“偏向”某个子细胞，造成基因量的巨大差异，为肿瘤快速进化提供了土壤。这也解释了一个长期困扰肿瘤学的问题：为什么靶向药物的耐药性来得如此突然？
传统模型认为耐药性来自个别细胞的突变扩增，而ecDNA的存在意味着整个肿瘤群体都能快速“洗牌”，让药物几乎无从遏制。
如果ecDNA是癌症的秘密武器，那么能否反过来利用它的弱点？
Mischel与同事们认为，答案是肯定的。
他们发现，ecDNA因为需要不停地驱动癌基因表达，导致细胞内部出现严重的“交通拥堵”——转录和复制机器经常碰撞，引发DNA损伤。正常细胞很少遇到这种极端情况，因此这是癌细胞的“阿喀琉斯之踵”。
基于这一原理，研究者尝试了几种策略：
CHK1抑制剂：阻断修复酶CHK1，让DNA损伤无法弥补。在小鼠胃癌模型中，药物几乎清除所有ecDNA富集的肿瘤，而对正常组织伤害有限。RNR抑制剂：切断DNA合成所需的原料供应，阻止环形DNA的再生。微管马达抑制剂：干扰ecDNA在细胞分裂时的分配，让癌细胞失去这种快速“洗牌”的能力。这些药物部分已进入临床早期试验。虽然仍有副作用和药代动力学问题，但它们展示了**“以癌之道，还治癌身”**的可能。
2022年，Mischel牵头组建了国际研究联盟——eDyNAmiC团队，并获得了2500万美元的跨大西洋基金支持。团队成员来自斯坦福大学、加州大学圣地亚哥分校、柏林Charité大学医院、耶鲁大学医学院等全球顶尖机构。他们的目标是：全面描绘ecDNA的生命周期，寻找药物靶点。
在短短几年里，团队取得了多项突破：
分析近1.5万份肿瘤样本，确认ecDNA在恶性肿瘤中的高频存在；揭示了ecDNA如何携带癌基因、免疫逃逸基因，共同塑造肿瘤的侵袭性；开发了新的检测和成像工具，使临床诊断成为可能。与此同步，初创企业如 Boundless Bio 和 Econic Biosciences 也涌现出来，力图将科研成果转化为药物。尽管道路并不平坦，资本和科学界的关注让这一领域保持了强劲的动力。
尽管研究进展迅速，但科学界并非一致乐观。
一些学者提醒：
但Mischel并未气馁。他坚信，ecDNA是癌症生物学的核心谜题之一，也是突破治疗瓶颈的必经之路。“这将从科学走向医学，”他说，“只是时间问题。”
从最初显微镜下的“红点漂浮”，到如今跨国团队的深度研究，ecDNA的故事展现了科学探索的魅力。它既是癌症的“作弊工具”，也是科研人员手中的新靶点。未来，如果这些基因环真的能被精准打击，我们或许能迎来抗癌史上的又一次革命。
癌症一直在“弯曲”生物学的规则，而科学家们正在努力寻找它的漏洞。
或许，正是这些神秘的DNA环，能让癌症从无法无天的“杀手”，变成可以被驯服的“猎物”。
Elie Dolgin. In the Loop. Science, 11 September 2025, Vol. 373, pp. 1081–1085. DOI: 10.1126/science.aec1441
来源：自在桐风