摘要：抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）通过将高度靶向性的抗体与强效化疗药物结合，实现了在肿瘤细胞内精准投放药物，同时减少对正常细胞的损伤，从而降低治疗过程中的不良反应。自2000年首个ADC药物Mylotarg获批上市以来，AD

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）通过将高度靶向性的抗体与强效化疗药物结合，实现了在肿瘤细胞内精准投放药物，同时减少对正常细胞的损伤，从而降低治疗过程中的不良反应。自2000年首个ADC药物Mylotarg获批上市以来，ADC领域在2019年迎来爆发式增长，至今已有9款ADC药物获批，其中2019年后获批的有5款。随着技术的不断突破，ADC药物研发热情高涨。

ADC药物的作用机制

ADC药物主要用于肿瘤治疗，其作用机制依赖于抗体特异性结合肿瘤细胞表面高表达的靶点，通过内吞作用将小分子药物带入细胞内。随后，药物在溶酶体作用下释放，通过破坏DNA或抑制微管蛋白，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

影响ADC药物开发的因素

靶点

ADC药物主要应用于肿瘤治疗，由于肿瘤细胞表面抗原数量有限，理想靶点的选择至关重要。理想的靶点应在肿瘤细胞表面高表达，而在正常组织中低表达或不表达。此外，靶点应具备一定的内吞速率和合适的内吞转运途径。与单克隆抗体不同，ADC药物的靶点选择范围更广，因为其药效主要依赖于毒素分子，而靶点的主要作用是结合抗体并介导内吞。

抗体

目前，所有ADC药物均使用IgG分子作为抗体，其中IgG1因其较长的半衰期和诱导免疫反应（如ADCC和CDC）的能力而成为首选。ADC抗体需具备高特异性和高亲和力，但亲和力并非越高越好，需综合考虑亲和力、内化效率等指标。

毒素分子

目前上市或在研的ADC药物大多使用已上市的化疗药物作为毒素分子。其作用机制主要包括造成DNA损伤（如calicheamicins、duocarmycins等）或抑制微管蛋白聚合（如MMAE、DM1等），从而诱导肿瘤细胞凋亡。

偶联臂

理想的偶联臂在血液中应保持稳定，在细胞内则能高效释放毒素分子。根据药物释放机制，偶联臂可分为稳定型（Non-Cleavable Linkers）和裂解型（Cleavable Linkers）。

药物-抗体比

DAR值决定了ADC药物的均一性。并非每个抗体分子连接的药物越多越好，高DAR值可能导致药物溶解性降低、自发聚集以及抗体空间结构改变，从而影响其抗原识别能力和体内半衰期。不同DAR值的ADC具有不同的药代动力学特征，DAR值越高，稳定性越差。

未来展望

近年来，全球ADC药物研发进入集中收获期，差异化布局和寻找新的药物靶点已成为ADC研发企业的战略重点。

来源：斯达特生物