摘要：在肿瘤治疗的“武器库”中，ADC（抗体-药物偶联物）凭借“抗体导航+毒素爆破”的特性，被誉为直击癌细胞的“生物制导炸弹”。当这一“精准杀伤武器”与PD-(L)1抑制剂的“免疫激活”能力碰撞，PD-1/PD-L1 ADC应运而生——它不仅延续了ADC的“定向爆破
在肿瘤治疗的“武器库”中，ADC（抗体-药物偶联物）凭借“抗体导航+毒素爆破”的特性，被誉为直击癌细胞的“生物制导炸弹”。当这一“精准杀伤武器”与PD-(L)1抑制剂的“免疫激活”能力碰撞，PD-1/PD-L1 ADC应运而生——它不仅延续了ADC的“定向爆破”核心，更升级出“免疫绞杀”的双重战力，成为抗癌战场上新一代“超级生物炸弹”。其研发进程，沿着“技术筑基—临床实战—未来破局”的层次，逐步释放出超越传统疗法的威力。
一、技术内核：给“生物炸弹”装上“双引擎”，重塑杀伤逻辑
PD-1/PD-L1 ADC的“炸弹属性”，源于对传统ADC技术的迭代升级，以及与免疫机制的深度融合，从靶点选择到结构设计，都围绕“更准、更狠、更安全”的爆破需求展开。
1. 靶点锚定：锁定“高精准度”打击坐标
PD-L1作为“炸弹导航”的核心靶点，天然适配ADC的作战逻辑：一方面，它在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中“高频现身”，却在正常组织中“低调隐藏”，让抗体导航能精准锁定癌细胞，减少对健康细胞的“误炸”；另一方面，PD-L1与抗体结合后会主动“钻进”肿瘤细胞（即“内化”特性），恰好满足ADC“将毒素送进细胞内部引爆”的核心需求，避免了传统ADC因靶点“不内化”导致“炸弹空爆”的尴尬。
2. 结构升级：打造“低误伤、高威力”的爆破装置
继承前三代ADC的技术成果，PD-1/PD-L1 ADC对“炸弹部件”进行了全面优化：
- 导航系统（抗体）：采用全人源抗PD-L1抗体，彻底摆脱鼠源抗体引发的“免疫排异”干扰；同时通过基因改造，关闭可能引发额外损伤的补体依赖细胞毒性（CDC）、抗体依赖细胞毒性（ADCC）功能，让导航只专注于“找目标”，不附带“多余攻击”。
- 爆破装置（连接子+毒素）：选用“肿瘤微环境响应型”可切割连接子（如辉瑞PF-08046054的mc-vc连接子），搭配强效细胞毒性药物（如MMAE、拓扑异构酶抑制剂）。这种设计确保“炸弹”在血液中稳定“待命”，一旦抵达肿瘤细胞，就会被癌细胞内的蛋白酶“触发引爆”，释放毒素破坏DNA或阻断微管，实现“定点爆破”；同时，溢出的毒素还能通过“旁观者效应”，扩散至周围未表达PD-L1的癌细胞，完成“范围清剿”。
3. 战力叠加：从“单一爆破”到“双重绞杀”
这是PD-1/PD-L1 ADC区别于传统“生物炸弹”的核心升级：
- 第一重：ADC式定向爆破：抗体导航将毒素精准递送至癌细胞内，直接引爆“杀伤载荷”，诱导癌细胞凋亡，完成“物理层面”的摧毁。
- 第二重：PD-(L)1式免疫绞杀：抗体在“导航”的同时，还会阻断PD-1/PD-L1信号通路——这相当于解除癌细胞对免疫细胞的“麻醉控制”，让T细胞等免疫“士兵”重新苏醒，对被炸伤的癌细胞展开“二次追杀”，形成“药物爆破+免疫围猎”的双重绞杀网。
二、临床实战：“超级炸弹”初露锋芒，在耐药战场撕开突破口
目前，PD-1/PD-L1 ADC虽未正式“列装”（获批上市），但在临床“试验场”上，已展现出对传统疗法“啃不动”的肿瘤的强大杀伤力，尤其在“耐药战场”上表现突出。
1. 非小细胞肺癌：打破“后线无药可用”的困局
作为发病率最高的实体瘤，非小细胞肺癌中大量患者面临“化疗耐药、PD-(L)1抑制剂失效”的绝境，而PD-1/PD-L1 ADC的出现，让“精准爆破”有了新的用武之地：
- 复宏汉霖HLX43的I期临床数据显示，针对“经化疗、靶向、免疫治疗全失败”的晚期患者，这款“超级炸弹”的客观缓解率（ORR）达38.1%，疾病控制率（DCR）高达81%——意味着近九成患者的肿瘤得到控制，远超传统后线化疗10%-15%的ORR。
- 辉瑞PF-08046054更针对“PD-(L)1抑制剂耐药”的患者，即便癌细胞已对免疫治疗“免疫”，仍实现27%的ORR，相当于在“失效防线”上炸开了新的突破口。
2. 罕见癌种：填补“无针对性武器”的空白
对于缺乏标准治疗方案的胸腺鳞癌，PD-1/PD-L1 ADC展现出“精准打击”的优势：HLX43在I期临床纳入的4例胸腺鳞癌患者中，ORR飙至75%，而传统化疗对这类患者的ORR不足20%，相当于为罕见癌种患者量身打造了“专属爆破武器”。
3. 研发竞速：“首款超级炸弹”争夺战进入冲刺阶段
全球布局PD-1/PD-L1 ADC的药企虽仍有限，但头部“炸弹型号”已进入临床关键期：
- 复宏汉霖HLX43已推进至II期临床，重点验证在非小细胞肺癌、胸腺癌中的长期疗效与安全性，力求让“炸弹”更稳定、更可控。
- 辉瑞PF-08046054计划2025年下半年启动III期临床，其通过抗体改造降低免疫相关毒性的设计，让“炸弹”在威力之外更添“安全性”，剑指“全球首款PD-L1 ADC”的宝座。
三、未来破局：让“超级炸弹”更智能，开拓抗癌新战场
PD-1/PD-L1 ADC虽已展现“超级生物炸弹”的潜力，但要全面“列装”，仍需解决“导航盲区”“误伤风险”等难题，未来的进化方向，将围绕“更智能的爆破”展开。
1. 破解现存痛点：给“炸弹”装上“智能避障系统”
- 针对“导航盲区”（部分瘤种PD-L1低表达）：研发“双靶点ADC”，给“炸弹”加装第二个导航（如TROP2、HER2靶点），即使PD-L1表达不足，也能通过另一个高表达靶点精准定位，避免“炸弹迷路”。
- 针对“误伤风险”（正常组织微量PD-L1）：升级“爆破触发机制”，采用“双重响应型连接子”（需同时满足肿瘤微环境的低pH和高蛋白酶浓度才会引爆），让“炸弹”只在癌细胞内部“点火”，彻底杜绝对正常细胞的“误炸”。
2. 拓展作战场景：从“后线救急”到“全线出击”
目前PD-1/PD-L1 ADC主要用于“后线治疗”，未来有望向更广阔的战场延伸：
- 前线联合作战：与化疗、放疗、CTLA-4抑制剂等“武器”联合作战，用“爆破”削弱肿瘤主力，用“免疫激活”清扫残余癌细胞，可能取代传统方案成为晚期肿瘤的一线治疗“主力炸弹”。
- 早期肿瘤“术前爆破”：对可手术的早期患者，术前使用PD-1/PD-L1 ADC，既能通过“定向爆破”缩小肿瘤、降低手术难度，又能激活全身免疫，防止癌细胞“潜逃”导致复发，实现“术前降期+术后防转移”的双重效果。
3. 抢占千亿“武器市场”：填补抗癌疗法的“空白地带”
PD-1/PD-L1 ADC的市场潜力，源于它能覆盖传统“生物炸弹”和免疫疗法的“未达区域”：
- 对PD-(L)1抑制剂，它可拯救60%以上“耐药”的患者；对传统ADC，它能解决“部分肿瘤对毒素不敏感”的问题。
- 据行业预测，若这款“超级炸弹”在非小细胞肺癌、乳腺癌等主流癌种中获批，全球市场规模将突破300亿美元，成为抗癌“武器库”中当之无愧的“明星装备”。
从“单一爆破”的传统ADC，到“双重绞杀”的PD-1/PD-L1 ADC，这款新一代“生物制导炸弹”的进化，本质上是对“更精准、更高效、更安全”抗癌需求的回应。尽管仍需突破“导航”“爆破”的技术关卡，但随着临床数据的积累和技术的迭代，它终将在抗癌战场上正式“列装”，为更多患者带来“精准炸碎肿瘤、激活免疫护航”的新希望。
来源：药理药气