摘要：首个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物英克司兰推动血脂管理发生重大变革，一年两针*即可强效、持久降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，为实现血脂管理长期达标提供重磅利器。在2025年欧洲心脏病学会年会（ESC 2025）上重磅发布的《2019 ESC/
首个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物英克司兰推动血脂管理发生重大变革，一年两针*即可强效、持久降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，为实现血脂管理长期达标提供重磅利器。在2025年欧洲心脏病学会年会（ESC 2025）上重磅发布的《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南：2025重点更新》介绍，英克司兰通过阻断PCSK9蛋白合成发挥作用，具有长效和强效的特点，在未来血脂管理中展现出良好潜力。其两项心血管结局试验（NCT03705234、NCT05030428）正在进行中，结果令人期待[1]。
目前关于英克司兰的循证证据和应用经验越来越丰富，ESC 2025期间公布了多项研究新进展，涵盖降低LDL-C疗效、治疗依从性以及特殊人群应用等热点问题。本文对此进行梳理汇总，以供临床参考。
一、降脂疗效再添力证：英克司兰有效降低LDL-C水平，稳定动脉粥样硬化斑块
VICTORION-Difference研究：与个体优化的降脂治疗相比，基于英克司兰的策略可更显著降低LDL-C水平，且肌肉相关不良事件显著更少
对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）极高危/高危患者，在接受稳定剂量（已达到或尚未滴定至最大耐受剂量）他汀治疗之后若LDL-C未达标，能否直接将英克司兰作为他汀之后的一线治疗选择？ESC2025会议上公布的VICTORION-Difference研究（NCT05192941）对此进行了探索[2]。
VICTORION-Difference是一项Ⅳ期、随机、双盲、安慰剂对照试验，也是迄今为止已完成的规模最大的英克司兰降脂研究（图1），共纳入8个欧洲国家1770例已接受稳定他汀治疗的ASCVD极高危/高危患者，以1:1随机分配于第1天、第90天和第270天皮下注射英克司兰（英克司兰策略组）或安慰剂治疗（个体优化的降脂治疗组）。值得注意的是，患者均接受了个体优化的他汀降脂治疗，如果未达到个体LDL-C目标，入组后患者可接受开放标签的瑞舒伐他汀治疗并逐渐滴定至最大耐受剂量，如仍不达标，还可加用其他降脂药物。PCSK9单抗类药物在停用英克司兰或安慰剂之后才可应用。主要终点为第90天时LDL-C达标率，次要终点包括从第1天至第360天期间两组LDL-C平均降幅差异以及肌肉相关不良事件的发生率。
图1. VICTORION-Difference研究设计
结果显示，英克司兰策略组无论在降低LDL-C疗效还是减少肌肉相关不良事件方面，均显著优于个体优化的降脂治疗组：
第90天时，英克司兰策略组LDL-C达标率显著更高（84.9% vs. 31.0%，P
自第1天至第360天期间，英克司兰策略组LDL-C平均降幅显著更大（-59.5% vs. -24.3%，P
自第1天至第360天期间，英克司兰策略组发生肌肉相关不良事件的患者比例显著更低（11.9% vs. 19.2%，P
该研究达到了主要终点，证实英克司兰策略较个体优化降脂治疗更利于实现早期LDL-C达标，并可持续降低LDL-C水平，同时减少肌肉不良事件。该研究高度模拟临床实践场景，其结果支持将英克司兰作为他汀治疗之后的首选降脂方案，可在个体优化他汀降脂治疗基础上直接加用，而无需在其他降脂治疗之后再起始。
真实世界研究：英克司兰治疗高危/极高危ASCVD患者，LDL-C降幅达70%
英克司兰的降脂疗效在越来越多的真实世界研究中得以进一步印证。ESC 2025会议报道了一项印度真实世界的前瞻性研究，共纳入80例ASCVD患者，尽管口服降脂药物但未达到LDL-C目标，故起始英克司兰治疗。3个月时，患者LDL-C较基线降幅达70.64%，其中高危和极高危ASCVD患者的LDL-C降幅分别为72.84%和69.64%。高危患者中，84%患者LDL-C6个月时LDL-C降幅进一步增大至80.44%[3]。
英克司兰强化降脂治疗，稳定动脉粥样硬化斑块
高脂质含量斑块易破裂，强化降低LDL-C水平有助于稳定斑块。本次ESC会议报道的一项单中心前瞻性先导研究探索了英克司兰强化降脂对稳定斑块的作用[4]。该研究纳入35例稳定冠状动脉疾病患者，应用高剂量他汀±依折麦布治疗4~6周，其中19例（54%）患者LDL-C未达标（最大脂质核心负荷指数（maxLCBI4 mm）从193.7降至103.2，降幅达46.7%（P=0.017）。
进一步分析发现，maxLCBI4 mm显著降低仅见于那些实现LDL-C达标的患者中。此外，英克司兰组患者的纤维蛋白原水平也显著降低（P=0.017），提示其有进一步降低残余风险的潜力。
二、关注依从性问题：英克司兰易于依从，助力实现并维持长期血脂管理
血脂管理需长期进行，良好的治疗依从性对于实现并维持LDL-C达标至关重要。英克司兰的依从性问题因此也备受临床关注。
除自身依从性外，起始联合英克司兰能否充分发挥降低LDL-C的疗效还可能受到背景治疗依从性的影响。去年ESC发布的意大利CHOLINET真实世界注册研究显示，在英克司兰治疗ASCVD极高危或家族性高胆固醇血症（FH）患者，显著降低LDL-C水平达50%以上，且表现出良好的安全性和依从性，没有患者出现遗漏注射[5]。本次ESC会议报道的意大利一项多中心、回顾性研究则专门对依从性问题进行了探索，共纳入132例起始英克司兰治疗的患者，并根据MMAS-8量表评分分为他汀低、中、高依从性三个亚组[6]。结果发现，他汀依从性高，联合英克司兰LDL-C降幅可超过70%，依从性低、中、高患者的LDL-C降幅分别为-44%、-62%和-77%（P
三、特殊人群应用：在各种患者群体中探索英克司兰降低LDL-C的有效性
心脏移植患者
移植心脏冠状动脉疾病（TCAD）是心脏移植后面临的复杂挑战。他汀类与免疫抑制剂之间的相互作用可导致肌痛和横纹肌溶解，从而使得这类人群的降胆固醇治疗更为复杂化。ESC 2025会议上首次报告了TCAD患者应用英克司兰治疗的案例[7]。
患者为67岁男性，2011年接受心脏移植，应用环孢霉素和麦考酚酯进行免疫抑制治疗，处于心血管风险高危（合并T2DM、慢性肾脏病Ⅲ期、肥胖和原发性高胆固醇血症）。由于在起始两种不同的高强度他汀治疗后均出现肌痛和肌酸激酶（CK）升高，患者仅应用依折麦布进行降脂治疗。2019年发现TCAD，2022年再因非ST段抬高心肌梗死入院，LDL-C水平为125 mg/dL（3.3 mmol/L），考虑到TCAD病情进展，仅依折麦布治疗LDL-C控制不佳，故起始英克司兰治疗，两针之后LDL-C水平即降至69 mg/dL（1.8 mmol/L），未出现不良反应，免疫抑制水平几乎不变。2024~2025年随访，患者LDL-C控制良好（低至28 mg/dL[0.7 mmol/L]），且免疫抑制剂血药浓度一直处于正常水平，没有发现药物相互作用的征象。该案例提示，英克司兰或为TCAD降脂困境提供可行解决方案（图2）。
图2. 英克司兰在移植心脏冠状动脉疾病患者中的降脂疗效和安全性
2型糖尿病（T2DM）患者
既往对ORION-9、ORION-10和ORION-11的事后汇总分析显示，英克司兰在糖尿病及糖尿病前期患者中降低LDL-C的疗效更佳。但在真实世界中，英克司兰在T2DM患者中的有效性尚不清楚。CHOLINET一项亚组分析比较了英克司兰在T2DM和非T2DM患者中的降脂疗效（n=659）[8]。结果显示，T2DM患者应用英克司兰降低LDL-C的效果显著更优，3个月、9个月时中位LDL-C降幅分别可达56.2%、69.5%；T2DM患者3个月、9个月时LDL-C达标率也更高，分别为65.5% vs. 55.3%和81.6% vs. 60.9%（P=0.03）。该结果进一步印证了3期临床试验的发现，支持英克司兰在糖尿病患者中可更显著降低LDL-C水平，更易于实现LDL-C达标。
四、结语
英克司兰作为心血管领域首款siRNA降胆固醇药物，其研究新进展受到临床高度关注。既往充分证据证实，英克司兰一年两针*即可强效、持久、稳定地降低LDL-C，有助于改善治疗依从性，实现长期平稳的血脂达标。近期新进展则提供了更多证据：
关于治疗时机，支持将英克司兰作为他汀治疗之后的首选药物。
关于降脂疗效，RCT和真实世界证据一致证实英克司兰可有效降低LDL-C水平，较基线降幅达50%，甚至更多，有助于稳定动脉粥样硬化斑块。
关于依从性，英克司兰超长效作用的优势使其大大减少了用药次数，治疗更便捷，极大提高了患者依从性和坚持性，有助于实现并维持长期血脂管理目标。降脂治疗的良好依从性可相互促进，一方面，英克司兰大大减轻治疗负担，弥补传统降脂治疗的依从性缺陷，有助于提高患者对他汀治疗的依从性；另一方面，患者对背景治疗的良好依从性也反过来助力英克司兰更充分发挥降脂疗效。
关于特殊人群，目前已在广泛群体包括心脏移植、T2DM等患者中探索了英克司兰的有效性。临床实践中伴高胆固醇血症、需要降胆固醇治疗的患者广泛存在，涉及不同基础疾病或伴发疾病，英克司兰在各种临床特征患者中的普适性以及在某些特殊人群如糖尿病患者中表现出更优的治疗效果，对于临床实践具有重要参考意义。
siRNA引领的血脂管理新时代才刚刚开始，让我们持续关注未来更多进展！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias.European Heart Journal, ehaf190, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190.
2. Landmesser U. VICTORION-Difference study: Inclisiran-based strategy vs standard of care. Presented at ESC2025.
3. Yalamanch R, et al. Inclisiran: a breakthrough in LDL-C reduction for indian ASCVD patients. Presented at ESC2025.
4. Trusinskis K, et al. Intensified hypolipidaemic therapy with inclisiran for atherosclerotic plaque stabilization. Presented at ESC2025.
5. P Gargiulo, et al. Efficacy and safety of inclisiran in real-world clinical practice. Results from the CHOLINET Registry. Presented at Moderated ePosters, 31 August, ESC Congress 2024.
6. Guerra F, et al. Adherence to statin therapy after inclisiran start, insights from the the DAMAGE registry. Presented at ESC2025.
7. Solano A. First report of lnclisiran therapy in a heart transplanted patient. Presented at ESC2025.
8. Marzano F, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with and without type 2 diabetes mellitus: a subgroup analysis from the CHOLINET Registry. Presented at ESC2025.
审批码LEQ0053079-111203，有效期为2025-08-31至2026-08-30，资料过期，视同作废
来源：国际循环一点号
