摘要：9月14日世界特应性皮炎日，不仅是提升公众疾病认知的重要契机，也是展望皮肤病学前沿进展的关键窗口。随着对特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）发病机制研究的不断深入，生物制剂、JAK抑制剂等新型系统疗法正以前所未有的精准度靶向关键免疫通路，为中
9月14日世界特应性皮炎日，不仅是提升公众疾病认知的重要契机，也是展望皮肤病学前沿进展的关键窗口。随着对特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）发病机制研究的不断深入，生物制剂、JAK抑制剂等新型系统疗法正以前所未有的精准度靶向关键免疫通路，为中重度患者带来了突破性的治疗选择。
AD是一种常见的慢性炎症性皮肤病，以反复发作的湿疹样皮疹和剧烈瘙痒为主要特征，严重影响患者的生活质量，尤其对中重度患者造成沉重负担。近年来，该领域在发病机制、诊断标准和治疗策略等方面均取得显著进展。本文基于《柳叶刀》（The Lancet）相关权威文章，旨在对特应性皮炎进行系统性的梳理与解读。
一、发病机制与临床特征
（一）
发病机制
特应性皮炎的发病是遗传与环境因素相互作用的结果。遗传方面，众多研究证实其具有明显遗传因素，如功能缺失的FLG突变与疾病发生密切相关，在欧洲患者中尤为常见。环境因素涵盖污染、气候、城乡差异、生活方式和心理压力等。例如，新生儿经表皮水分流失增加、皮肤屏障功能受损，以及接触花粉等过敏原时病情加重，都支持皮肤屏障基因缺陷引发炎症的“由外而内”假说。而原发性免疫缺陷引发皮肤炎症，导致继发性表皮屏障异常的“由内而外”假说，也得到了一些严重免疫缺陷疾病会出现类似特应性皮炎皮疹的支持。
此外，特应性皮炎具有慢性复发-缓解的特性，T细胞在其中起重要作用，靶向T细胞的治疗药物及单克隆抗体对2型免疫的阻断有效，证明了这一点。皮肤中的2型免疫激活会下调表皮抗菌肽和丝聚蛋白表达，慢性瘙痒 - 搔抓循环也参与发病机制，感觉神经元携带2型细胞因子受体，阻断Th2相关的瘙痒细胞因子IL - 31可有效治疗特应性皮炎。不过，特定的Th2靶向药物仅能使部分患者皮肤症状改善，说明除IL - 4、IL - 13和IL - 31外，可能还有其他因素参与，如IL - 22在高基线浓度患者中阻断后可减轻病情。
图1 AD免疫发病机制核心通路（Th2/Th22通路、JAK/STAT信号及微生物-屏障互作）
（二）
临床特征
特应性皮炎主要依据病史、皮肤病变外观和相关临床体征进行诊断。其关键要素包括典型分布的湿疹样皮疹、剧烈瘙痒和慢性病程。不同年龄患者受累部位有所不同，婴儿期常见于面部、头部或颈部，尿布区域通常不受累；较大儿童和成人则多见于屈侧或伸侧表面。急性病变表现为水肿、渗出，慢性病变常出现苔藓样变。而且，特应性皮炎在不同肤色患者中表现存在差异，深色皮肤患者红斑较难评估，且更易出现伸侧受累、色素沉着异常和苔藓样变（见图2）。
图2 不同肤色的AD患者临床表现，从肤色较浅（左）到易出现炎症后色素沉着的深色皮肤（右）
支持诊断的发现还包括个人或家族特应性病史、皮肤干燥等临床发现以及血清总IgE浓度升高。多数情况下，特应性皮炎为早发型疾病，部分患者在儿童期或青春期症状可长期缓解，但也有部分患者病情慢性持续或波动，成人发病的特应性皮炎较少见，需与多种疾病进行鉴别诊断。
二、诊断与分子内型
（一）
诊断方法
目前，多种评估工具可用于量化皮肤受累程度，其中 研究者整体评估（IGA）和湿疹面积和严重程度指数（EASI）最为常用。 IGA采用简单的5分制评估病情，EASI则更详细地评估体表面积受累情况以及红斑、水肿、抓痕和苔藓样变等症状。 临床试验常将EASI评分较基线改善75%或IGA评分改善至清除或几乎清除作为主要终点。（二）
分子内型
根据IgE浓度，特应性皮炎可分为外源性（IgE浓度高，过敏成分强）和内源性（血清IgE浓度低，无过敏致敏现象）。 虽然FLG突变与严重疾病相关，但现有治疗对野生型和突变型患者效果相似。 患者年龄也影响炎症，幼儿早期特应性皮炎1型免疫激活水平低，与长期病变和慢性化相关，且婴儿和儿童期IL - 33和IL - 9浓度上调，解释了儿童早期食物过敏高发的现象。 目前研究发现，所有特应性皮炎亚型和患者群体都存在强烈的2型免疫激活。
由于常规检测皮肤分子生物标志物困难，一些研究确定了少数血液内型，但尚未转化为有效的治疗策略。目前临床上用于监测的血液生物标志物仅有C - C基序趋化因子配体17（在日本应用较多）。胶带剥离法可用于评估皮肤炎症，通过该方法发现表皮负调节细胞因子IL - 34可用于区分特应性皮炎和正常皮肤，但目前仍缺乏用于临床常规检测的特异性生物标志物来实现个性化治疗。
三、系统性影响、共病及预防
（一）
系统性影响与共病
特应性皮炎是特应性疾病谱的一部分，还包括食物过敏、过敏性哮喘等。 “特应性进程”概念具有误导性，因为只有少数患者会严格按顺序发展，“特应性聚集”更能准确描述其发病特点。 中重度特应性皮炎患者外周血免疫介质浓度增加，还与多种疾病相关，如白癜风、斑秃等，且与神经精神疾病，如抑郁、焦虑等密切相关，严重影响患者及其家庭的心理社会健康。
（二）
皮肤菌群失调与继发感染
特应性皮炎患者皮肤极易发生继发感染，金黄色葡萄球菌定植常见，且菌群失调与疾病严重程度相关。但对于无明显感染迹象的患者，不建议抗菌治疗，因为有效的特应性皮炎治疗可改善菌群失调，减少感染。继发感染是病情发作的常见诱因，疱疹性湿疹等感染需要及时治疗。特应性皮炎患者皮肤菌群失调和继发感染的原因主要是抗菌肽产生缺陷，受2型免疫损害，金黄色葡萄球菌与特应性炎症相互促进。目前，微生物群移植改善皮肤病的临床意义仍有待确定。
（三）
环境触发因素
特应性皮炎受多种环境因素影响（见图3），如宠物皮屑、吸烟、水硬度等，但结果存在争议。空气污染与发病率和严重程度均有关，极端温度、低湿度等也会使病情恶化。皮肤屏障受损后易引发接触性皮炎，特应性皮炎与刺激性、过敏性接触性皮炎相互影响，斑贴试验是识别接触过敏原的关键诊断工具。
图3 特应性皮炎皮肤炎症和屏障破坏的常见触发因素和驱动因素
（四）
预防
预防特应性皮炎意义重大，可减轻后续特应性共病。预防策略包括营养干预和避免尘螨过敏原，但证据不足。使用润肤剂改善皮肤屏障功能是研究较多的预防措施，但大规模随机对照试验表明，其对降低特应性皮炎发病风险效果不明确，不过高风险婴儿可能从中受益，未来仍需更多研究探索有效的预防方法。
四、治疗进展
图4 特应性皮炎常用且已获批的系统治疗药物和局部治疗药物
（一）
传统治疗方法
1. 局部治疗：皮肤干燥是特应性皮炎的特征之一，保湿剂是维持治疗的基础。局部皮质类固醇是常用的一线治疗药物，选择时需考虑药物效力、剂型、患者年龄、治疗时间和身体部位等因素。长期使用会产生局部和全身不良反应，应尽量避免长期持续使用，可采用间歇或主动治疗。局部钙调神经磷酸酶抑制剂可用于维持治疗和敏感区域治疗，安全性较好，虽有初始皮肤刺激的不良反应，但重复使用后通常会减轻，且目前无证据表明其会增加淋巴瘤发病率。
2. 光疗和系统治疗：在2017年之前，中重度特应性皮炎主要依赖光疗（常用窄谱UVB）和系统免疫抑制剂治疗。光疗安全性良好，但耗时且不便。系统皮质类固醇虽能有效控制发作，但停药易反弹，且长期使用有严重不良反应。其他系统免疫抑制剂，如环孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，虽有一定疗效，但存在安全问题，如环孢素A的肾毒性、甲氨蝶呤的胃肠道反应等，仅在无更好治疗选择时使用，并需密切监测。（二）
新型治疗方法
1. 新型局部治疗：近年来，特应性皮炎的新型局部治疗药物不断涌现。抑制磷酸二酯酶4的2%克立硼罗软膏和罗氟司特，对轻至中度特应性皮炎有一定疗效。1.5%鲁索替尼乳膏是局部JAK1 - 2抑制剂，已获批用于12岁及以上患者，对儿童也有较好效果。局部泛JAK抑制剂德尔戈西替尼在日本已获批，他扎罗汀作为芳烃受体激动剂，对2岁及以上患者有效且耐受性良好。
2. 生物制剂和JAK抑制剂：2017年后，多种生物制剂和JAK抑制剂获批用于特应性皮炎治疗。生物制剂如度普利尤单抗、曲罗芦单抗、来瑞组单抗和奈莫利珠单抗等，分别靶向不同的2型细胞因子，在中重度特应性皮炎治疗中取得了一定进展。
JAK抑制剂是一类新型治疗药物，包括局部和口服制剂。乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼等在中重度特应性皮炎患者中显示出较高的疗效，部分患者临床改善超过90%。在特应性皮炎患者中不良反应发生率较低，多为轻度，但仍需关注长期使用的效果，在高风险人群中使用时需谨慎。
（三）
研发中的治疗药物
目前，还有许多处于研发阶段的治疗药物。针对OX40 - OX40L通路的抗体（Telazorlimab、rocatinlimab等）正在进行临床试验。其他单克隆抗体，如阻断IL - 31、IL - 18等细胞因子的药物，部分显示出一定临床益处。诱导调节性T细胞、鞘氨醇1 - 磷酸受体调节剂等也在研究中，未来有望为特应性皮炎的治疗带来更多选择。
（四）
特殊治疗考虑
对于药物副作用风险增加的患者，如孕期和产后妇女、患有恶性或感染性共病的患者，治疗需特殊考虑。孕期通常建议避免使用系统药物，因为数据稀缺，但未经治疗的特应性皮炎也可能对胎儿产生负面影响。局部皮质类固醇、局部钙调神经磷酸酶抑制剂和窄谱UVB光疗在孕期和哺乳期相对安全。度普利尤单抗对晚期癌症患者和慢性感染患者似乎相对安全。
小结
特应性皮炎是一种复杂的多方面疾病，经过数十年治疗进展缓慢后，目前正处于快速变革阶段。随着对其发病机制的深入理解和新型治疗药物的不断研发，大量处于晚期临床试验阶段的新型药物为特应性皮炎患者带来了希望，未来无论病情轻重，患者都有望通过安全有效的治疗得到充分控制，提高生活质量。但仍需进一步研究，以完善治疗策略，更好地应对这一疾病。
参考文献
Guttman-Yassky E, Renert-Yuval Y, Brunner PM. Atopic dermatitis. Lancet. 2025 Feb 15;405(10478):583-596. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02519-4. PMID: 39955121.
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来源：医脉通风湿汇一点号