摘要：类风湿关节炎（RA）是一种全身性炎症性疾病，可导致进行性的骨关节破坏以及不可逆的功能障碍。自生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）问世以来，为RA患者带来了治疗新契机。然而，由于其较高的分子量，给药方式局限于注射给药方式，在一定程度上影响了患者用药的便利性

类风湿关节炎（RA）是一种全身性炎症性疾病，可导致进行性的骨关节破坏以及不可逆的功能障碍。自生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）问世以来，为RA患者带来了治疗新契机。然而，由于其较高的分子量，给药方式局限于注射给药方式，在一定程度上影响了患者用药的便利性和依从性。近年来，JAK抑制剂（JAKi）凭借其可口服给药的优势逐渐受到关注。然而仍存在一部分RA患者使用JAKi应答不佳（IR）。对于此类患者，在选择后续治疗策略时，继续尝试其他类型的JAKi，还是转换为bDMARDs，目前在临床实践中尚无定论。

对此，一篇发表在RMD Open杂志的基于FIRST登记处的多中心观察性研究，分析了JAKi-IR的RA患者，采用不同后续靶向治疗方案后的有效性和安全性，为治疗策略的调整提供依据。

研究设计

本研究纳入了2013年8月至2022年4月期间开始JAKi治疗且接受6个月随访的434例RA患者。JAKi-IR RA患者被定义为因治疗效果不佳而换用其他药物，或在随访的26周内未达到低疾病活动度（low disease activity，LDA）。

本研究评估了JAKi-IR RA患者，在26周时轮换使用JAKi（以下简称JAKi组）和换用其他bDMARDs（以下简称bDMARDs组）的疗效和安全性。主要终点为第26周时的缓解率（CDAI 评分≤2.8为缓解，≤10.0为LDA）。其他次要终点包括第26周时的疾病活动度评估、患者留存率以及安全性指标。

研究结果

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纳入患者基线特征

在纳入的434例患者中，138例（31.8%）JAKi-IR RA患者。其中76例患者在开始使用JAKi治疗后26周内因治疗效果不佳而换用了其他药物，62例患者在治疗26周后仍未达到LDA，详细基线特征见下表1。

表1 JAKi治疗应答和JAKi-IR的RA患者在开始JAKi治疗时的基线特征比较

数据以平均值±SD、中位数（四分位距）或患者数量（百分比）表示。

采用逻辑回归进行单因素分析，以JAKi-IR RA患者作为因变量，将收集到的所有基线因素作为解释变量。进行多因素逻辑回归分析时，同样以JAKi-IR作为因变量；将与治疗耐药性相关的临床相关因素以及在单因素分析中P值小于0.05的变量作为解释变量。

CCP：环瓜氨酸肽；CRP：C反应蛋白；DAS：疾病活动评分；EQ-5D：欧洲五维健康量表；ESR：红细胞沉降率；HAQ-DI：健康评估问卷残疾指数；JAK：Janus激酶；MMP-3：基质金属蛋白酶3；MTX：甲氨蝶呤；SDAI：简化疾病活动指数；EGA VAS：评估者对疾病活动的总体评估视觉模拟量表；GH VAS：患者对疾病活动的总体评估视觉模拟量表

JAKi治疗应答和JAKi-IR的RA患者比较后，单因素分析结果显示，JAKi-IR RA患者接受JAKi治疗前对多种bDMARDs无应答、无法按推荐剂量使用JAKi、CDAI和HAQ-DI评分较高；多因素分析则发现，JAKi-IR RA患者开始JAKi治疗前无效的bDMARDs数量较多、无法接受最佳剂量的 JAK 抑制剂，并且HAQ-DI评分较高。

2

JAKis-IR RA患者中，使用JAKi与bDMARDs的疗效比较

JAKi组和bDMARDs组患者基线特征没有显著统计学差异。

JAKi组的药物留存率为87.1%，bDMARDs组的药物留存率为75.6%，尽管前者的药物留存率倾向高于后者，但两组之间没有显著差异（p=0.1721，对数秩检验）（图1A）。 JAKi组CDAI从换药后的基线水平到第2周显著改善，并持续改善至第26周；bDMARDs组CDAI从换药后的基线水平到第12周显著改善，并持续改善至第26周（图1B）。与bDMARDs组相比，JAKi组在第2、4、12周时的CDAI略低；在第26周时，JAKi组显著更低（图1C）。JAKi组的CDAI-LDA达标率（64.5% vs 28.9%，p=0.0021）和CDAI缓解率（38.7% vs 2.2%，p ）显著高于bDMARDs组，并且两组的绝对差异超过35%，这表明JAKi组的疗效优于bDMARDs组（图1D）。

图1 JAKi-IR RA患者bDMARDs和JAKi的疗效和安全性比较

（A）JAKi组和bDMARDs组的药物留存率比较（KM曲线）。（B）两组患者换药后至第26周的CDAI变化情况（左：bDMARDs组；右：JAKi组）。数字表示平均值。*p

3

JAKis-IR RA患者中，使用JAKi与bDMARDs的安全性比较

两组在换药后26周内的不良事件（AE）发生率没有显著差异，但感染率绝对差异为6%，JAKi组的感染率有高于bDMARDs组的趋势。JAKi组中未出现患者发生恶性肿瘤、主要不良心血管事件或血栓栓塞（表2）。

表2 JAKis-IR患者在换药后26周内的AE的比较

SAE和严重感染分别被定义为达到CTCAE 3级或更高级别的AE和感染。所展示的数据为出现AE的患者数量及占比。

讨论和总结

本研究首次从药物疗效层面，揭示了JAKi-IR的RA患者的特征。研究发现，接受较高剂量JAKi的患者出现JAKi-IR的可能性更低，这表明JAKi的疗效具有剂量依赖性。

在本研究中，JAKi-IR的RA患者，轮换使用JAKi的患者在第26周的CDAI显著高于换用bDMARDs的患者，同时，从不良事件发生率和药物留存率来看，没有显著差异。本研究中定义的JAKi-IR的RA患者仅包含能够安全使用JAKi的患者，不涵盖因不良事件而停药的患者，这或许是导致不同组别在不良事件发生率和药物留存率上未呈现差异的原因。

此外，已有研究指出，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂对于JAKi-IR的RA患者有一定疗效。然而根据本研究结果，这类患者在换用bDMARDs之后，很少达到缓解。分析TNF抑制剂疗效不佳的原因，很可能是由于这些患者既往已使用过一种或多种TNF抑制剂且治疗无效。

综上所述，对于JAKi-IR的RA患者，轮换使用另一种JAKi或许是较为合适的治疗选择。

参考文献：

Miyazaki, Yusuke et al. “Switching to biological DMARDs versus cycling among JAK inhibitors in patients with rheumatoid arthritis and with inadequate response to JAK inhibitors: from FIRST registry.” RMD open vol. 11,1 e004987. 21 Jan. 2025, doi:10.1136/rmdopen-2024-004987

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来源：医脉通风湿汇一点号