Nat. Chem.：只需一步！“碳”变成“氮”，从类药吲哚合成苯并咪唑

摘要：近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）Bill Morandi课题组报道了一种N-烷基吲哚的碳氮原子交换方法（室温，甲醇中，30分钟），成功将吲哚转化为相应的苯并咪唑。该反应利用吲哚骨架的固有反应性，经历初始氧化断裂步骤，随后进行氧化酰胺化、Ho

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）Bill Morandi课题组报道了一种N-烷基吲哚的碳氮原子交换方法（室温，甲醇中，30分钟），成功将吲哚转化为相应的苯并咪唑。该反应利用吲哚骨架的固有反应性，经历初始氧化断裂步骤，随后进行氧化酰胺化、Hofmann型重排和环化反应。这一复杂的连续步骤通过商业可得的PIDA（phenyliodine(III) diacetate）和H2NCO2NH4组合作为氮原子源来介导完成。该反应能耐受多种官能团，并通过15种类药分子的转化验证了其广泛的应用性。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-025-01904-x。

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

在原子水平上选择性编辑有机分子可以简化制药和农化行业的先导化合物发现与优化过程。尽管近年来已有众多原子插入和删除反应的报道，但由于在同一原子周围选择性断裂和形成多个化学键的挑战，单原子交换的反应实例仍然很少。近日，瑞士苏黎世联邦理工学院Bill Morandi课题组发成功开发了一种碳氮原子交换反应，该方法能够利用廉价易得的商业试剂，将天然吲哚和氮杂吲哚底物直接转化为相应的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑类化合物。该反应对多种官能团表现出优异的耐受性，且在大量类药分子中得到验证，展示了其在发现全新药物相关化合物方面的巨大潜力（Fig. 1）。

作者首先从Witkop氧化产物Ia出发，尝试了多种Beckmann或Hofmann型重排以及烃类亲电氨化反应条件，最终发现高价碘试剂PIDA与H2NCO2NH4组合能以15%的产率得到N-甲基苯并咪唑2a（Fig. 2a）。受此启发，作者直接尝试从吲哚出发进行一锅法反应，在优化条件后使产率提升至42%，并分离出27%的4-氨基-1-甲基喹唑啉鎓3a作为副产物（Fig. 2b, entry 6）。此外，通过对照实验，作者证实了氧化裂解过程的存在，并提出了可能的反应机理：吲哚经Witkop氧化得到中间体Ia，再通过氧化酰胺化生成伯酰胺IIa，随后经历Hofmann型重排和环化反应最终形成苯并咪唑产物（Fig. 2c）。

在得到最优反应条件后，作者着手探索该转化的官能团耐受性和合成实用性（Table 1）。该反应能够耐受吲哚氮上的不同烷基基团，以良好产率得到相应的苯并咪唑。这些基团的位阻效应甚微，这种普适性在类药物分子的后期骨架编辑背景下尤为重要。常用的保护基团，如分子1h中的苄基，在反应条件下也能耐受，实现了原子交换-脱烷基两步序列，以47%的分离产率获得游离NH苯并咪唑产物2h。带有供电子官能团的吲哚，包括甲氧基和酰胺基团，能够以良好产率获得相应的原子交换产物2b（78%）和2v（37%）。带有吸电子基团的苯并咪唑，如卤素（2i-2k和2q-2r, 19-54%）、酯基（2l, 28%和2s, 21%）或砜基（2p, 54%），则以中等至良好产率获得。此外，带有游离羟基（2u, 39%）或吡啶取代基（2n, 45%）的吲哚反应效果良好，得到了目标苯并咪唑。尽管这些苯并咪唑结构相对简单，但由于缩合反应或苯并咪唑N-烷化选择性问题的限制，通过常规方法合成其中几种化合物较为困难。对于供电子和吸电子取代基，5-位取代（2q-2t）的产率会降低，这是由于形成了Witkop中间体的二腈副产物。在这些情况下，需要补加试剂才能实现原料的完全转化。在反应中心附近有取代基的吲哚，即4-或7-位取代（2y-2ac, 33-63%），也能高效转化为相应的苯并咪唑。令人欣喜的是，碳氮原子交换也可成功应用于多种氮杂吲哚（2ad-2af, 27-41%）。这进一步扩展了此方法的合成实用性，因为尽管这些咪唑并吡啶在药物化学中具有重要意义，但相应的合成方法仍然稀少。尽管该方法具有广泛的普适性，但不耐受硝基、氰基和硼酸酯官能团。此外，作者通过稍微改良的反应体系，还成功合成了15N标记的甲基苯并咪唑2x。

该方法在药物分子的后期多样化修饰中展现出巨大潜力，成功应用于多种复杂官能团化分子的转化（Fig. 3）。作者将该方法应用于多种药物类似物，包括6-磷酸果糖激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3抑制剂前体(2ag, 产率41%)、生存运动神经元靶向药物骨架(2ah, 产率45%)、5-HT1C拮抗剂类似物(2ai, 产率39%)、葡萄糖激酶激活剂(2aj, 产率49%)、NMDA受体负变构调节剂NAB-14(2al, 产率15%)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(2am, 产率28%)、PI3激酶抑制剂(2ao, 产率23%)、核苷转运蛋白亚型1抑制剂(2aq, 产率43%)以及PPAR调节剂(产率最高65%)，均能以良好产率获得相应的苯并咪唑产物，同时保持分子中酰胺、脲、磺酰胺等多种官能团不受影响。该方法对含氮杂环、内酰胺、脲基、磺酰胺、唑类等药物化学中常见基团均有良好兼容性，可直接将复杂药物分子转化为苯并咪唑骨架，为药物分子骨架修饰提供了有力工具。

总结

Bill Morandi课题组开发了一种新的反应策略，能够利用廉价易得的商业化试剂在单步反应中将结构复杂的N-烷基吲哚直接转化为相应的苯并咪唑，且无需预先引入官能团。鉴于反应条件简便且适用于复杂的类药物结构，该反应将对制药和农化行业的发现项目产生立竿见影的影响。此外，此研究还预示利用常见杂环的固有反应性可以为原子交换反应开辟强有力的新途径。总之，这项工作不仅解决了一个长期的合成挑战，更提供了一个能立即被药物工业界采纳，用于加速新药发现进程的强大工具。

文献详情：

Carbon-to-nitrogen atom swap enables direct access to benzimidazoles from drug-like indoles .
Ann-Sophie K. Paschke, Yannick Brägger, Bence B. Botlik, Erich Staudinger, Ori Green, Bill Morandi*.
Nat. Chem., 2025
https://doi.org/10.1038/s41557-025-01904-x