Nat Immunol | 整合应激反应通过调控组织驻留记忆T细胞因子产生进而调节局部免疫反应

摘要：在免疫系统中，记忆T细胞（Memory T cells,TM）是适应性免疫的重要组成部分，能够在再次遇到相同抗原时迅速启动免疫反应，提供长期的免疫保护。根据其归巢能力和效应功能，记忆T细胞可以分为中央记忆T细胞（TCM）和效应记忆T细胞（TEM）。然而，近年来

撰文 | Qi

在免疫系统中，记忆T细胞（Memory T cells,TM）是适应性免疫的重要组成部分，能够在再次遇到相同抗原时迅速启动免疫反应，提供长期的免疫保护。根据其归巢能力和效应功能，记忆T细胞可以分为中央记忆T细胞（TCM）和效应记忆T细胞（TEM）。然而，近年来，科学家们发现了一类特殊的记忆T细胞，组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells,TRM），这些细胞不参与循环，而是长期驻留在组织中，特别是在感染或炎症部位，提供快速的局部免疫反应。TRM细胞在抵御病原体再感染中发挥着关键作用，但它们也可能在某些免疫介导的炎症性疾病中起到负面作用，如肠道炎症、中枢神经系统炎症、皮肤炎症和肾脏炎症等，特别是在肾脏疾病中，TRM细胞通过局部产生细胞因子，既能保护组织免受病原体侵害，也可能导致过度炎症和组织损伤【1-3】。尽管TRM细胞的重要性已被广泛认可，但其在稳态和激活状态下的分子调控机制仍不完全清楚。

近日，来自德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Ulf Panzer团队在Nature Immunology杂志上发表了文章The integrated stress response pathway controls cytokine production in tissue-resident memory CD4+ T cells，他们证实了整合应激反应（Integrated Stress Response,ISR）通路在调控TRM细胞因子产生中的关键作用，简而言之，人类和小鼠的CD4+ TRM细胞在稳态下储存了大量的促炎细胞因子mRNA，但这些mRNA的翻译被ISR通路所抑制，当TRM细胞被激活时，ISR通路的核心调控因子eIF2α被去磷酸化，储存的细胞因子mRNA迅速翻译，导致细胞因子的即时产生。通过遗传或药物激活ISR-eIF2α通路，能成功减少细胞因子的产生并改善小鼠的自身免疫性肾脏疾病。这些结果表明，TRM细胞中的mRNA储存和翻译调控机制在局部免疫反应中起到了关键作用。

该团队首先通过scRNA-seq和CITE-seq技术分析了来自8名健康捐赠者的肾脏和血液中的CD3+CD4+和CD3+CD8+ T细胞，发现CD4+ TRM细胞是促炎细胞因子mRNA（如IL17A、IFNG和CSF2）的主要来源，进一步的RT-qPCR分析证实CD69+CD4+ TRM细胞中的IL17A、IFNG和CSF2 mRNA表达显著高于CD69-CD4+非TRM细胞。为了探究TRM细胞中细胞因子mRNA的翻译状态，他们从健康人肾脏中分离出CD69+CD4+ TRM细胞，并利用蔗糖梯度离心分离翻译/未翻译状态的mRNA组分。结果显示，未刺激的TRM细胞中，只有约20%的IL17A、IFNG和CSF2 mRNA位于翻译组分，而80%的mRNA位于未翻译组分，然而，当TRM细胞被PMA和Iono激活后，80%的细胞因子mRNA迅速转移到翻译组分。

接下来，他们发现ISR通路的核心调控因子eIF2α在TRM细胞的翻译调控中起到了关键作用，在稳态下，eIF2α被磷酸化，抑制了细胞因子mRNA的翻译，但当TRM细胞被激活时，eIF2α被去磷酸化，导致细胞因子mRNA的翻译迅速启动。通过遗传或药物激活ISR-eIF2α通路，能减少TRM细胞的细胞因子产生，并改善了小鼠的自身免疫性肾脏疾病。为了进一步证实这点，他们分析了来自肾脏和肠道免疫介导疾病患者的TRM细胞，发现与健康对照组相比，这些患者的CD4+ TRM细胞中ISR通路的相关基因（如PPP1R15A、ATF3和ATF4）表达显著降低，表明这些细胞的mRNA翻译效率可能更高。此外，患者肾脏组织中细胞因子响应基因（如CXCL1、CXCL5、CXCL9和CXCL10）的表达显著上调，提示细胞因子mRNA的翻译在炎症组织中活跃进行。

综上，这项工作揭示了ISR通路在调控TRM细胞因子产生中的关键作用，不仅深化了人们对TRM细胞功能的理解，还为治疗免疫介导的炎症性疾病提供了新的思路。

制版人：十一

参考文献

1. Li, J. H., Hepworth, M. R. & O’Sullivan, T. E. Regulation of systemic metabolism by tissue-resident immune cell circuits.Immunity56, 1168–1186 (2023).

2. Steinbach, K. et al. Brain-resident memory T cells represent an autonomous cytotoxic barrier to viral infection.J. Exp. Med.213, 1571–1587 (2016).

3. Matos, T. R. et al. Clinically resolved psoriatic lesions contain psoriasis-specific IL-17-producing αβ T cell clones.J. Clin. Invest.127, 4031–4041 (2017).

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