摘要：随着药物开发的不断进展，越来越多的小分子核酸药物逐渐登上了慢病控制的舞台，去年半年打一针的降脂药英克西兰已经在国内获批，而近日，同样是半年打一针，能够有效控制血压的降压药，也在权威学术期刊JAMA上公布该药物的二期临床数据，从数据结果来看，该药物的降压效果以及

随着药物开发的不断进展，越来越多的小分子核酸药物逐渐登上了慢病控制的舞台，去年半年打一针的降脂药英克西兰已经在国内获批，而近日，同样是半年打一针，能够有效控制血压的降压药，也在权威学术期刊JAMA上公布该药物的二期临床数据，从数据结果来看，该药物的降压效果以及安全性，都获得了良好的临床结果，相信在不久的将来，该药物在三期临床获得成功后，也会成为高血压患者用药的又一新型选择。

说起这个半年打一针的降压药，它的名字叫做“Zilebesiran”，其药物的类型与国内获批的超长效降脂针英克西兰是同一类，都属于小分子RNA干扰药物，该药物的作用机理，是通过与肝细胞内的血管紧张素mRNA结合，从而抑制其翻译功能，实现抑制肝细胞合成血管紧张素的作用，血管紧张素是血管紧张素样肽的主要前提，也是肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节全身血压的关键调节剂，因此，在这样的作用下，该药物能够全面降低血管紧张素水平，从而达到长期降低血压的作用。

在2023年7月公布的该药物一期临床中，研究者选择了停药2周后的轻度高血压患者，进行了初步研究，发现该药物治疗后血清血管紧张素水平出现了显著下降，给药剂量越高，下降越显著，给药剂量100mg以上时，第三周血清血管紧张素水平下降了90%，并维持12周，给药200mg以上的的患者出现了收缩压的显著降低，8周后降幅高达10mmHg以上，而且能够保持稳定，持续至24周。

而近日公布的是该药物的二期临床数据，在二期临床研究中，纳入了更多的受试者，并采用了不同的给药方案，对药物的有效性和安全性进行了进一步的深入评估。

该研究在2021年7月至2023年6月期间进行，共包含了加拿大、乌克兰、英国、美国的78个地点进行了随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围研究，符合条件的参与者包含了18岁至75岁的成年高血压患者，其中有些人从未经过治疗，有些人使用最多两种降压药进行稳定的治疗，在通过停药等措施后，受试者的平均收缩压在135mmHg到160mmHg之间，共有394名受试者纳入了此次临床试验，患者平均年龄为57岁。

这些参与者被平均分成了5组，1组给予安慰剂治疗，而其他四组分别给与150mg剂量的Zilebesiran治疗，6个月给药一次；300mg剂量，3个月给药一次；300mg剂量，6个月给药一次；600mg剂量，6个月给药一次。

研究结果显示，通过皮下注射给药，在3个月时，使用150mg剂量Zilebesiran的患者平均收缩压下降了7.3mmHg，而300mg每3个月和6个月给药的群组收缩压分别下降了10.0mmHg，600mg剂量6个月给药一次的患者组，3个月后收缩压平均下降了8.9mmHg。

对比六个月的24小时动态血压监测，接受300mg到600mg剂量注射的患者，3个月后24小时平均收缩哟下降达到了15.7mmHg，这种降低是持续而稳定的，能够保持到6个月的时间。

在安全性和耐受性方面，该药物的安全性也较好，共有16.9%的接受注射的患者出现了非严重的不良反应，而安慰剂组的不良反应发生率是8.0%，不良反应最常见的是注射部位反应和轻度的高血钾症，其他突发的不良事件包括急性肾功能衰竭（1%），肝脏不良事件（3%）和低血压（4%）。

总体上来看，该药物在2期临床实验中取得了很好的结果，降压作用明确而强效，可以持续发挥平稳的降压作用，同时也具有良好的用药安全性和耐受性，如果这个药物在后续的更大规模的3期临床实验中获得成功，最终上市后，对于高血压的治疗控制，带来的将是“革命性”的改变，对于未来的高血压的治疗和管理将产生深远的影响。

Zilebesiran这个新型药物，一针可以维持6个月的降压效果，相对于现在每天服用的降压药来说，可以说是实现了用药便捷性的飞跃，对于这个药物，我们可以持审慎乐观的态度，目前相关研究还在进行中，Zilebesiran目前是最有希望获批成为超长效降压药的首个siRNA制剂，但是并不是有了它，高血压问题就能够得到解决了，关于它，以下3个方面的问题，也是值得我们了解的。

药物适用人群问题

从药物的作用机理来看，它的作用靶点与沙坦类或普利类药物一样，同样还是肾素-血管紧张素-醛固酮系统，当然Zilebesiran的作用与更前端的血管紧张素生成阶段，产生的降压效果反而更直接而明确。

但需要强调的是，高血压是一种病因复杂的疾病，有些高血压问题，可能使用这个药物疗效会很显著，但对于某些低肾素活性的高血压患者，或者因为其他原因导致的继发性高血压问题，这个药物的疗效可能就会不好，或者是不能使用，同时对于肾功能衰竭、重度肝功能受损的人群来说，这个药物是否可以使用，也需要更多的临床研究数据来进一步明确。

3期临床可能存在的不确定性问题

目前该药物完成的是2期临床研究，从研究结果来看，当然是完全可以进入三期临床的，从目前药物的作用机理和实际临床实践结果来看，大多数高血压患者，使用这个药物是能够获得明确的降压作用的，相信在3期临床中，药物有效性方面应该是没有问题的，但在药物安全性方面，在更多人使用这个药物的过程中，会不会有更多的安全性问题，或者不可接受的安全性问题出现，也是后续临床试验过程中，可能存在的不确定性之一。

降压药物联合应用的问题

这个药物降压效果好，但如果认为这种药物使用后，就能够光靠打针解决高血压问题，恐怕还是远远不够的。不论是从作用靶点，还是靶向器官保护等方面来说，对于大多数的中重度高血压患者，联合用药控制血压，还是可能需要的，因此，该药物上市后，更可能出现的情况是，该药物能够成功联合用药的一员，再结合其他降压药联合加强血压的控制，进一步提高患者用药的依从性。

除此之外，这类新药上市的价格，相信也一定是比较昂贵的，以英克西兰为例，目前国内售价万元左右一支，即使是每年2支，对于有些患者来说，这样的费用也暂时是难以接受的，因此，我们希望这样的药物能够尽早进入实际临床应用，也希望药物的价格能够回归到更多人能够用到的合理价位，这才能够真正的惠及更多的高血压患者，成为治疗高血压的真正利器。

参考文献：

Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 16, 2024.

来源：健康科普魏