摘要：编码RNA，例如信使RNA（mRNA），负责将遗传信息从DNA传递到蛋白质，直接参与蛋白质的合成。而另一部分没有编码作用的RNA也没闲着，非编码RNA（ncRNA）虽然不直接编码蛋白质，却通过多种机制调控基因的表达，影响细胞的命运和功能，例如环状RNA（cir
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RNA作为生命活动中的重要分子，通常被分为编码RNA和非编码RNA两大类。
编码RNA，例如信使RNA（mRNA），负责将遗传信息从DNA传递到蛋白质，直接参与蛋白质的合成。而另一部分没有编码作用的RNA也没闲着，非编码RNA（ncRNA）虽然不直接编码蛋白质，却通过多种机制调控基因的表达，影响细胞的命运和功能，例如环状RNA（circRNA）、 微小RNA（miRNA）。
近年来，circRNA在癌症领域打出了响亮名声。circRNA是一类呈环状结构的非编码RNA，具有高度的稳定性和保守性。它们能够像海绵一样吸附miRNA，阻止miRNA与其目标mRNA结合，间接调控miRNA的下游靶标，也可以与RNA结合蛋白相互作用，从而参与调控基因表达以及影响细胞内多个生物学过程。越来越多的证据指出，circRNA与肿瘤的发生、发展和耐药性密切相关。
近日发表于Molecular Cancer期刊的最新论文中，南昌大学夏春华、刘方兰等人列出circRNA的一条“罪行”。
他们首次揭示了名为hsa_circ_0125356的circRNA在非小细胞肺癌（NSCLC）吉西他滨耐药性中的关键作用。研究发现，NSCLC细胞中的hsa_circ_0125356通过吸附miR-582-5p，调控其下游靶点成纤维细胞生长因子9（FGF9）的表达，从而激活肿瘤细胞的WNT经典和非经典信号通路，导致吉西他滨耐药性增强。
论文首页截图
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，随着全球NSCLC发病率的上升，该疾病已成为全球健康的重要威胁之一。
吉西他滨联合其他化疗药物是治疗晚期非小细胞肺癌公认的一线化疗方案。然而，吉西他滨耐药性问题依然困扰着临床治疗，可能由多种因素引起，包括药物代谢的改变以及药物诱导的细胞凋亡被抑制等。
为解决这一难题，南昌大学的研究团队构建了吉西他滨耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系A549-GR，以探索环状RNA（circRNA）在吉西他滨耐药中的作用。
测序结果显示，相比野生型A549细胞，共有927个circRNA在A549-GR细胞中上调，894个circRNA下调。通过qRT-PCR进一步筛选，研究人员确定了12种候选circRNA，其中hsa_circ_0125356在A549-GR细胞中的表达最为显著。
追查其身份，研究结果提示hsa_circ_0125356的编码基因为SLC7A11，主要定位于细胞质。相比于线性SLC7A11mRNA，hsa_circ_0125356因其环状结构具有更高的稳定性。
对NSCLC患者来源的64对肿瘤/癌旁组织样本进行分析，研究者们发现，hsa_circ_0125356在NSCLC患者的肿瘤组织中表达水平显著高于邻近正常组织，且其高表达与较高的组织学分级以及患者较差的预后相关。
筛选找到与吉西他宾耐药相关的circRNA
一系列的体外实验进一步实锤了hsa_circ_0125356在吉西他滨耐药中发挥作用。研究人员通过siRNA敲低和质粒过表达hsa_circ_0125356，发现hsa_circ_0125356的过表达能够显著增强A549细胞对吉西他滨的耐药性，而敲低hsa_circ_0125356则部分逆转了A549-GR细胞的耐药性。
另外，细胞功能实验表明，hsa_circ_0125356的这套伎俩是通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡和增强肿瘤细胞迁移能力来完成的。
确定hsa_circ_0125356属实为不怀好意之后，研究人员利用三个数据库（Miranda、TargetScan、Circbank）预测了12种可能与hsa_circ_0125356结合的miRNA，结果显示miR-582-5p是其最可能的靶标。
验证结果表明，hsa_circ_0125356能够特异性地与miR-582-5p直接结合，充当miR-582-5p的“海绵”。在过表达hsa_circ_0125356的细胞中，miR-582-5p的表达显著下调；在NSCLC患者的肿瘤组织中，hsa_circ_0125356的表达与miR-582-5p的表达呈负相关，且低miR-582-5p的表达与肿瘤的较高组织学分级相关。
circRNA的一大特点，就是很少亲自去调控靶基因，而是通过吸附miRNA调节人家的下游靶基因。于是，顺着miR-582-5p的下游靶mRNA进行筛选和实验，研究人员摸清了hsa_circ_0125356介导吉西他滨耐药的千层套路：hsa_circ_0125356通过吸附miR-582-5p调控其下游靶标，导致成纤维细胞生长因子9（FGF9）表达上调，进而激活WNT经典和非经典信号通路，促进DNA损伤修复和抑制细胞凋亡，最终导致吉西他滨耐药性增强。
机制
在体外实验中，使用小分子抑制剂WAY 316606和XAV-939分别抑制WNT经典和非经典信号通路，都能够有效逆转 hsa_circ_0125356诱导的NSCLC吉西他滨耐药性。
最后，研究人员做了异种移植肿瘤小鼠模型实验。结果显示，敲低hsa_circ_0125356显著增强了NSCLC肿瘤对吉西他滨的敏感性，吉西他滨治疗后小鼠肿瘤体积、重量明显减小，miR-582-5p表达明显升高、FGF9表达下降；而过表达hsa_circ_0125356则相反，会增加肿瘤的耐药性。
敲低hsa_circ_0125356可增加治疗敏感性
总之，本研究揭示了hsa_circ_0125356在NSCLC吉西他滨耐药性中的关键作用，理解hsa_circ_0125356/miR-582-5p/FGF9/WNT轴的作用机制，将为NSCLC的治疗提供新的思路和策略。未来的研究可以进一步探索hsa_circ_0125356在其他癌症中的功能及其在NSCLC中的具体调控机制，为NSCLC的治疗提供更多的理论依据和实验支持。
参考文献：
[1]Du, X., Luo, W., Li, H. et al. Hsa_circ_0125356 promotes gemcitabine resistance by modulating WNT canonical and non-canonical pathways via miR-582-5p/FGF9 axis in non-small cell lung cancer. Mol Cancer 24, 59 (2025). https://doi.org/10.1186/s12943-025-02259-0
本文作者丨张艾迪
来源：奇点肿瘤探秘