摘要：Hallopeau连续性肢端皮炎(ACH)被认为是脓疱型银屑病的一种亚型，表现为常见于指尖和脚趾的无菌脓疱性皮疹。鉴于ACH的罕见性及其对常规治疗的耐药性，目前明显缺乏针对ACH的既定临床指南。目前的治疗方法很大程度上是基于病例报告。然而，一些对局部治疗和全身
1.引言
Hallopeau连续性肢端皮炎(ACH)被认为是脓疱型银屑病的一种亚型，表现为常见于指尖和脚趾的无菌脓疱性皮疹。鉴于ACH的罕见性及其对常规治疗的耐药性，目前明显缺乏针对ACH的既定临床指南。目前的治疗方法很大程度上是基于病例报告。然而，一些对局部治疗和全身治疗反应不佳的患者发现生物制剂可以缓解症状治疗。这一进展为ACH的治疗性干预提供了一个有希望的新途径。在下文中，我们描述了临床生物制剂和免疫靶向制剂在ACH 治疗中的最新进展，以及作用机制( 图1) ，并总结了目前发表的生物制剂和免疫靶向制剂在ACH 治疗中的疗效( 表1，2)。
2.肿瘤坏死因子抑制剂
最近的研究阐明了肿瘤坏死因子(TNF) 在炎症反应中的作用。TNF能够通过促进角质细胞中细胞角蛋白6 (CK6) 的表达、将树突细胞募集到真皮、刺激VEGF 的形成和促进角质细胞的增殖来参与炎症反应，这与银屑病的发病机理有关。如今，TNF-α抑制剂在ACH患者的治疗中显示出有希望的临床结果。阿达木单抗是一种全人源单克隆抗体，其作用机制在于抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与其细胞表面p55/p75受体的结合。研究发现，IL36RN 基因突变在泛发性脓疱型银屑病（GPP）中的患病率显著升高。此外，采用IL-17A拮抗剂的治疗干预措施在GPP中已展现出疗效。初步研究表明，与其他类型脓疱型银屑病患者相比，急性脓疱型银屑病（ACH ）患者更可能携带两种特定突变（即IL36RN 与AP1S3 或IL36RN 与CARD14）。
ACH是GPP的独立亚型，且两种病症可能同时存在。细胞因子表达存在显著差异在影响甲床和影响皮肤损伤的患者中观察到，这解释了对IL- 17A 抑制剂的次优反应，但在具有严重指甲损伤的ACH 患者中红斑和脓疱得到改善，这些患者在改用阿达木单抗治疗后反应良好。几个病例报告显示阿达木单抗对儿童ACH患者有效，一个病例涉及一名有IL-36RN 突变的儿童患者，在对secukinumab 的反应不满意后改用阿达木单抗后，其病变出现实质性改善。此外，有报告称阿达木单抗生物仿制药可持续改善儿童的ACH治疗效果，证明阿达木单抗在罕见的儿童ACH 患者队列中有效。在接受阿达木单抗治疗的成人ACH 合并克罗恩病、类风湿性关节炎、肺癌和银屑病关节炎患者队列中也观察到显著改善。
英夫利昔单抗是一种对TNF-α 具有高特异性的单克隆抗体，可减轻炎症反应并抑制角质形成细胞过度增殖。尽管已有大量病例报告显示该药物疗效良好，但在某些情况下，其治疗效果会因次级疗效丧失、抗核抗体滴度阳性及输注反应而受限。与阿达木单抗相比，英夫利昔单抗继发性失效概率更高。此外，该药物可能引发肝酶升高。依那西普是通过重组DNA 技术制备的融合蛋白，可靶向结合血清中可溶性TNF-α ，有效中和其促炎效应并降低其全身水平。
临床报告证实依那西普在某些急性坏死性小肠结肠炎病例中取得成功疗效。但亦有对依那西普反应不佳的病例有病例报告显示，部分急性发作型类风湿关节炎患者在妊娠12周转用塞妥珠单抗后，病灶及疼痛评分持续显著改善，分娩成功后继续使用古塞库单抗疗效良好。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）将塞妥珠单抗列为妊娠期可接受药物，仍有研究显示新生儿体内可检测到该药物痕迹。因此，对妊娠期患者使用生物制剂前需权衡临床获益与潜在风险，当获益显著大于风险时，可选用安全性更高的塞妥珠单抗。
3.IL-17抑制剂
没有针对ACH的临床指南，但靶向银屑病途径的生物制剂已被证明对ACH有效。已知IL-17在银屑病的发病机制中起主要作用，并且抗IL17A和抗IL17RA抗体在银屑病的治疗中都显示出有希望的结果。因此，针对ACH患者的靶向治疗可以通过抑制IL-17来实现。secukinumab是首个被批准用于治疗斑块型银屑病、PsA和强直性脊柱炎的IL-17抗体生物制剂，是一种重组高亲和力人免疫球蛋白G1k单克隆抗体。临床实践中已经报道了几例用secukinumab成功治疗ACH的病例。并且在部分患者中发现TNFa疗法会随着治疗时间的延长而失去疗效，或需要增加剂量或与其他药物联合使用，而改用secukinumab后，取得了显著的效果，因此secukinumab可能是患者的有效治疗选择常规治疗失败的ACH患者。
Ixekizumab和secukinumab均为特异性抑制IL-17A的单克隆抗体。然而近期一项荟萃分析显示，在为期12周的治疗过程中，ixekizumab对银屑病面积和严重程度指数（PASI）的改善效果显著优于secukinumab，这为选择合适的IL-17抑制剂提供了新见解。当前选择ixekizumab治疗的主要理由在于其起效迅速、能同时缓解关节症状，且对乙型肝炎病毒（HBV）感染患者具有安全性。全人源抗IL-17A受体（IL-17RA）单克隆抗体布罗达珠单抗近期已成功应用于三例急性关节型银屑病（ACH）患者。布罗达鲁单抗不仅能阻断IL-17A的结合，还能阻断其亚型IL-17F，这或许解释了为何部分患者对布罗达鲁单抗有效而对IL-17A阻断抗体无效。
Bimekizumab一种单克隆IgG 1抗体，已被发现在治疗中度至重度斑块型银屑病患者中是安全有效的。一项病例对照研究发现，经bimekizumab治疗后，ACH患者的指甲受累改善50%-70%，SAPHO综合征患者的皮肤和关节症状完全改善。这表明bimekizumab对于PPP、ACH和SAPHO综合征患者可能是一种安全有效的治疗方法。随着针对IL-17(一种细胞因子)的生物制剂数量的增加，有效治疗ACH的潜在疗法正在增加。然而，IL-17治疗ACH的机制仍不清楚，仍需要更多的临床数据和实验支持。
4.白介素-12/白介素-23抑制剂
许多学者现在认为ACH是脓疱性银屑病的一种亚型，并且免疫系统和白细胞介素(IL)-17/ IL-23轴在致病机制中起关键作用，因此ACH的治疗受其与脓疱性银屑病相似性的指导，因此IL-12/23抑制剂和IL-23抑制剂似乎是治疗ACH的有前途的选择。Ustekinumab是一种针对细胞因子IL-12和IL-23共有的p40亚基的单克隆抗体，已用于2,000多名患者，并被发现可有效治疗中度至重度银屑病。在一项多中心回顾性研究中，ustekinumab在75.0%的ACH患者中显示出改善。一些病例报告表明，ustekinumab治疗ACH有效，但病变完全消退需要比寻常型银屑病更高的剂量，通常与阿维A联合使用。
与其他生物制剂一样，当治疗中断时，可能会对ustekinumab失去反应，重新达到治疗效果需要增加剂量或联合使用其他药物。然而，在一些病例报告中，患者在TNF抑制剂治疗失败后改用ustekinumab联合阿维A，并经历了病情的快速和持续改善。表明ustekinumab治疗ACH可能需要联合阿维A和甲氨蝶呤的高剂量维持治疗，并且可能是TNF抑制剂治疗后的可选替代疗法。
Guselkumab也是IL-23抑制剂，是ACH的一种情况据报道，在ixekizumab治疗后皮疹持续恶化的单指受累患者在改用guselkumab显微注射治疗后皮疹消失。这表明，局部注射微剂量生物制剂可能是治疗局限性ACH患者的一种精确而安全的治疗方法。微剂量生物制剂的局部注射比全身标准剂量生物制剂更精确，允许抗体更有效地到达靶病灶，从而降低成本和潜在副作用。
然而，仍需要更多的临床病例和临床研究。Risankizumab是一种选择性结合IL-23细胞因子并阻断其与IL-23受体相互作用的单克隆抗体。根据多个病例报告，risankizumab在治疗老年ACH患者中表现出良好的疗效和安全性,因此可以优先考虑risankizumab用于老年ACH患者。Tildrakizumab是一种高亲和力单克隆抗体特异性结合IL- 23p19亚单位的人源化免疫球蛋白IgG1/k。全球III期临床试验(表面置换1和表面置换2)证明了tildrakizumab对患者的疗效中度至重度斑块型银屑病。已经报道了一例使用tildrakizumab成功治疗患有多种共病(晚期恶性肿瘤、复发性脓胸、银屑病关节炎)的ACH患者的病例，因此tildrakizumab可考虑用于患有恶性肿瘤或高感染风险的ACH患者。
5.白细胞介素-36抑制剂
台湾目前的一项临床研究表明，约50%的白细胞介素-b 36受体拮抗剂(IL 36 RN)缺乏症患者将表现出ACH的症状，这为ACH患者使用IL-36抑制剂提供了病理生理学支持。在2022年，spesolimab一种靶向IL-36受体的单克隆抗体，被批准用于治疗GPP，spesolimab的安全性和有效性在7名中度GPP患者的I期试验中进行了评估，所有7名患者均显示70%-80%的改善，并且在患者或健康对照组中没有明显的不良事件。鉴于GPP和ACH之间的相似性，spesolimab也用于ACH患者，在这种情况下，患者对spesolimab的使用产生了快速和显著的反应。目前的临床试验表明，无论有无IL36RN变异，GPP患者都可能对spesolimab产生反应。
6.Jak抑制剂
目前用于治疗ACH患者的主要Jak抑制剂是baricitinib，它是一种口服小分子Janus激酶(JAK1)和(JAK2)抑制剂，在特应性皮炎(AD)患者中具有良好的用途。baricitinib完全抑制JAK-STAT(信号转导子和转录激活子)信号通路，从而抑制靶向细胞因子(如TNF-α、IL-17和IL-23)，这可能是baricitinib治疗ACH的一个潜在解释。报告了一个病例，其中一名常规治疗失败的ACH患者改用baricitinib，皮肤和关节症状显著改善，并且没有新的骨侵蚀进展。这表明baricitinib是ACH的一种潜在治疗选择，并可能抑制骨病的进展。
TYK2也是JAK家族基因，在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传导中发挥关键作用。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过选择性抑制TYK2激活和阻断炎性细胞因子如IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）的信号传导来抑制TYK2介导的炎症和免疫反应。日本的一项III期临床试验证明了deucravacitinib在GPP患者中的良好临床疗效，GPP中的TYK2抑制剂反应可能由不受调节的IL-36信号通路促进。仅报告了一例老年ACH患者在接受戒烟、扁桃体切除术、阿维A和环孢素治疗后失败，在接受deucravacitinib治疗24周后，患者的症状（包括指甲病变）完全消失。
7.PDE-4抑制剂
Apremilast是一种口服磷酸二酯酶4抑制剂，通过调节促炎通路促进抗炎活性，增加细胞内环磷酸腺苷浓度，并阻断促炎细胞因子的产生，如TNF-α、IFN-γ、 IL-17、IL-23和IL-12，这些因子已被证实参与系统性脓疱病和急性化脓性结肠炎（ACH）的炎症反应。相较于其他生物制剂，apremilast具有相对安全且易于给药的特点。根据迄今报告的病例，apremilast可作为合并生物制剂禁忌症（如结核病、癌症、乙型肝炎感染）的ACH患者的潜在治疗选择，且在合并多种基础疾病的老年ACH患者中也具有相对安全有效的特性。
随着对银屑病发病机制和治疗的深入认识，目前用于治疗斑块型银屑病的大多数生物制剂疗法，在急性坏疽性银屑病患者中也显示出显著疗效。尽管部分生物制剂需要更高剂量或联合用药，但仍为该病治疗提供了新的思路。然而，随着新型生物制剂和小分子靶向药物的出现，ACH患者的治疗选择将更加丰富。目前文献报道的病例数量仍较少，多数研究样本量较小，生物制剂治疗ACH患者的安全性尚需大规模临床研究验证，我们期待后续研究能进一步证实生物靶向疗法在ACH患者中的疗效。
来源：掌跖脓疱病李忱医生
