摘要：近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗取得了革命性进展。mRCC因其复杂的肿瘤微环境、血管生成及免疫原性，成为开发治疗新靶点的“战场”(1-3)。从单一靶向治疗到联合免疫疗法，研究成果不断刷新我们对肾癌治疗的认识。
近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗取得了革命性进展。mRCC因其复杂的肿瘤微环境、血管生成及免疫原性，成为开发治疗新靶点的“战场”(1-3)。从单一靶向治疗到联合免疫疗法，研究成果不断刷新我们对肾癌治疗的认识。
靶向治疗的传统与创新
肾细胞癌的发病机制中，血管生成是关键环节。传统靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和mTOR抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）或mTOR信号通路，抑制肿瘤生长(4)。这些药物包括舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼等。
近年来，新一代TKIs如卡博替尼在改善患者预后方面表现突出，其多靶点作用不仅抑制血管生成，还具有免疫调节功能(5)。这类药物的研究表明，靶向治疗仍是mRCC的重要治疗方式，但其长期效果和耐药性问题促使研究者寻求更优方案。
随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入了解，免疫检查点抑制剂（ICIs）迅速成为mRCC治疗的研究重点。ICIs通过阻断抑制性免疫通路（如PD-1/PD-L1和CTLA-4），解除对T细胞的免疫抑制，增强其肿瘤杀伤能力(6)。
1. PD-1/PD-L1疗法：纳武利尤单抗（Nivolumab）和派姆单抗（Pembrolizumab）在多个临床试验中显示出显著疗效，特别是与靶向药物联合时，能大幅延长患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）(7)。如CheckMate 214研究表明，纳武利尤单抗与抗CTLA-4药物伊匹木单抗（Ipilimumab）联合可显著改善中高风险mRCC患者的生存率(8)。
2. 联合疗法的优势：抗PD-1/PD-L1药物与VEGFR抑制剂（如阿西替尼、贝伐珠单抗）的联合方案逐渐成为一线治疗的推荐选择。如KEYNOTE-426试验显示，派姆单抗与阿西替尼的联合在无论PD-L1表达状态的患者中均具有显著疗效(9)。
肿瘤微环境（TME）是mRCC治疗的关键研究方向，其由肿瘤细胞、免疫细胞及血管组成，具有显著的免疫抑制性。
1. 免疫抑制因素：髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），削弱T细胞的活性。抑制这些细胞或调控其功能成为改善免疫治疗反应的重要策略(10)。
2. 血管生成与免疫逃逸：VEGF不仅促进肿瘤血管生成，还通过抑制树突状细胞成熟和吸引免疫抑制细胞，进一步削弱免疫疗法的效果。因此，联合抗VEGF药物与ICIs具有明确的生物学意义(11)。
尽管免疫疗法带来了长期生存获益，但约20%-30%的患者对ICIs无应答或产生耐药性。主要原因包括：
1. 肿瘤突变负荷（TMB）：突变负荷较低的患者通常对ICIs反应较差，且部分患者可能通过免疫编辑丢失新抗原表达(12)。
2. 基因突变与信号通路异常：PI3K/Akt/mTOR通路的激活或PTEN基因的缺失会导致免疫抑制微环境的形成，从而增加对免疫疗法的耐药性(13)。
3. 肿瘤微环境的复杂性：TME中的免疫细胞、多种信号通路以及免疫逃逸机制共同作用，使肿瘤具有较强的适应能力。
展望未来，肾癌治疗领域有几大潜在突破方向：
1. 生物标志物驱动的精准医学：通过全基因组测序、表观遗传分析，识别对ICIs敏感或耐药的患者群体，优化治疗方案。
2. 新型疗法的开发：如CAR-T细胞疗法和HIF-2α抑制剂等正在临床试验中展现出潜力。
3. 治疗耐药性的综合解决方案：联合多种药物靶向肿瘤免疫逃逸机制，以实现更高的治疗成功率。
肾细胞癌的治疗正处于快速变革之中。靶向治疗与免疫治疗的结合为患者带来了新的希望。然而，治疗耐药性和应答率差异仍是亟需解决的难题。通过多学科合作、临床试验和前沿研究，我们有理由相信，肾癌治疗的未来将更加精准、高效。
图1：免疫治疗与靶向治疗示意图(14)
参考文献
(1) Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. The New England journal of medicine. 2007;356(2):125-34.
(2) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. The New England journal of medicine. 2007;356(2):115-24.
(3) Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. The New England journal of medicine. 2015;373(19):1814-23.
(4) Linehan WM, Ricketts CJ. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nature reviews Urology. 2019;16(9):539-52.
(5) Motzer RJ, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Shah AY, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(7):888-98.
(6) Şenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, et al. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures. Genome biology. 2016;17(1):231.
(7) Chevrier S, Levine JH, Zanotelli VRT, Silina K, Schulz D, Bacac M, et al. An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cell. 2017;169(4):736-49.e18.
(8) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Powles T, et al. Survival outcomes and independent response assessment with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma: 42-month follow-up of a randomized phase 3 clinical trial. Journal for immunotherapy of cancer. 2020;8(2).
(9) Ding D, Hu H, Shi Y, She L, Yao L, Zhu Y, et al. Cost-Effectiveness of Pembrolizumab plus Axitinib Versus Sunitinib as First-Line Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma in the U.S. The oncologist. 2021;26(2):e290-e7.
(10) Whiteside TL. Immune responses to malignancies. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010;125(2 Suppl 2):S272-83.
(11) Parihar JS, Tunuguntla HS. Role of chemokines in renal cell carcinoma. Reviews in urology. 2014;16(3):118-21.
(12) Kwilas AR, Donahue RN, Tsang KY, Hodge JW. Immune consequences of tyrosine kinase inhibitors that synergize with cancer immunotherapy. Cancer cell & microenvironment. 2015;2(1).
(13) George S, Miao D, Demetri GD, Adeegbe D, Rodig SJ, Shukla S, et al. Loss of PTEN Is Associated with Resistance to Anti-PD-1 Checkpoint Blockade Therapy in Metastatic Uterine Leiomyosarcoma. Immunity. 2017;46(2):197-204.
(14) Monjaras-Avila CU, Lorenzo-Leal AC, Luque-Badillo AC, D'Costa N, Chavez-Muñoz C, Bach H. The Tumor Immune Microenvironment in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. International journal of molecular sciences. 2023;24(9).
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科