陈玲玲等3位中国学者1周内在Nature大子刊NBT连发4篇重要成果

摘要：《Nature Biotechnology》（自然-生物技术）是Nature正刊下面的一个重要子刊，在上面的发文难度同样相当大，该期刊上发表过生物技术领域许多有重要影响力的成果。当年轰动一时的韩春雨新一代基因编辑技术—NgAgo-gDNA的成果就是发表在Nat

《Nature Biotechnology》（自然-生物技术）是Nature正刊下面的一个重要子刊，在上面的发文难度同样相当大，该期刊上发表过生物技术领域许多有重要影响力的成果。当年轰动一时的韩春雨新一代基因编辑技术—NgAgo-gDNA的成果就是发表在Nature Biotechnology上，当时被很多人认为是“诺奖级”成果，但最后因无法重复而撤稿。近年来该期刊的年发文量通常在100多篇，前些年国内学者在上面的年发文量通常在个位数，近2年开始增多，前年国内机构在上面发文突破10篇，去年更是突破了20篇。3月底，国内学者更是1周内接连发表了4篇重要成果，下面我们来简单了解一下：

①3月25日，上海科技大学陈佳带领团队与合作者在Nature Biotechnology上报道了利用碱基切除修复机制实现了线粒体DNA的高效腺嘌呤碱基编辑。该研究揭示了TALED介导的A-to-G编辑依赖于通过碱基切除修复（BER）形成的ssDNA区域，而BER是由双链DNA特异性胞苷脱氨酶（DddA）诱导的C-to-U脱氨作用触发的。研究通过将DddA替换为高活性变体DddA6，并将人尿嘧啶DNA糖苷酶与TadA8e融合，开发了一系列编辑效率增强的TALEDs（eTALED6s）。通过进一步改造TadA8e，得到的eTALED6R能在DNA和RNA水平上诱导高效的目标位点编辑，同时减少旁邻编辑和脱靶编辑。研究使用eTALED6和eTALED6R在mtDNA中引入了一种致病性突变。揭示TALED介导的A-to-G编辑机制表明，增强BER能提高编辑效率。总之，该研究揭示了线粒体DNA腺嘌呤碱基编辑器TALEDs的工作机制，并研发出一系列增强型工具，从而显著提升了碱基编辑效率与精准度。本文第一完成单位为上海科技大学。

②3月26日，上海科技大学陈佳与复旦大学杨力作为共同通讯者在Nature Biotechnology上发表了重要成果。该研究报道了通过切割ADAR抑制剂实现特异且高效的RNA A-to-I编辑。该研究鉴定了作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）抑制剂（ADIs），它们能抑制融合的ADAR2脱氨结构域（ADAR2DD）的活性。利用这些特异的ADIs，研究开发了一种具有高特异性的RNA转换腺嘌呤碱基编辑器（RtABE）。将ADI与ADAR2DD融合后，RtABE在结合其靶位点之前保持非活性状态。一旦结合到靶位点，ADI就会从ADAR2DD上切割下来，RtABE随即被激活。RtABE能在广泛的序列上下文中诱导高效编辑，包括UAN、AAN、CAN和GAN。使用腺相关病毒递送RtABE，能够在赫勒综合征小鼠中实现治疗性RNA校正，并恢复α-L-艾杜糖苷酶的活性，且未观察到明显的脱靶编辑。总之，RtABE是一种具有广泛适用范围的特异且高效RNA编辑系统，有望解决长久存在的“脱靶”问题，为RNA编辑领域的一项重大进展，可能是现有RNA编辑工具的更优替代方案。本文第一完成单位为上海科技大学。

上述两文的第一通讯作者均为陈佳，他2002年本科毕业于南开大学，2009年博士毕业于中科院上海生命科学研究院。博士毕业后在美国国立卫生院进行博士后研究，2014年他回国加入上海科技大学至今，目前为该校教授，他还是教育部CJ学者特聘教授。陈佳主要研究方向为DNA 修复、基因编辑与治疗等。

③3月31日，华东师范大学李大力与刘明耀、杜冰作为共同通讯在Nature Biotechnology上报道了设计一种光激活型A-to-I RNA碱基编辑器用于体内基因治疗。该研究利用一种紧凑的Cas13变体和与Magnets系统融合的分裂型ADAR2脱氨酶，开发了一种光激活型RNA腺苷碱基编辑器（PA-rABE），它通过蓝光诱导的二聚化作用被激活。PA-rABE能在内源RNA上实现高效编辑，同时最大程度地减少旁观者编辑和脱靶效应。通过编辑内源CTNNB1基因的磷酸化位点，PA-rABE稳定了β-连环蛋白并激活了体内的Wnt信号通路。研究使用腺相关病毒载体递送PA-rABE以及一个含有提前终止密码子的hF9变体，结果显示，在光照条件下，血友病B小鼠的凝血缺陷得到了改善。总之，PA-rABE为多种生物医学应用提供了一种可控的RNA碱基编辑技术，实现了可逆且时空特异性的调节，并展示了该工具在精准基因治疗中的应用潜力。

本文第一完成单位为华东师范大学，第一通讯作者为李大力，他1997至2007年相继在湖南师范大学取得学士、硕士和博士学位（博士期间在美国德州农工大学联合研究）。博士毕业后他加入华东师范大学，先后任讲师、副教授和研究员。他目前还是该校生命科学学院生命医学系主任和上海市调控生物学重点实验室副主任等。他曾获国家“杰青”等荣誉。

④3月31日，中国科学院分子细胞卓越中心陈玲玲带领团队在Nature Biotechnology上报道了靶向神经炎症的环状RNA适配体可改善小鼠模型中阿尔茨海默病的表型。该研究在两种AD小鼠模型中，使用含有短双链区域的环状RNA（ds-cRNAs）来靶向蛋白激酶R（PKR），这些ds-cRNAs的结构与之前用于银屑病模型中靶向PKR的相似。研究显示，通过腺相关病毒（AAV）将ds-cRNAs注射到海马体内，可有效且低毒性地抑制神经元和小胶质细胞中过度的PKR活性，同时减少神经炎症和淀粉样β蛋白斑块。研究还通过静脉注射能穿越血脑屏障的AAV-PHP.eB，将ds-cRNAs递送到全脑，从而在AD小鼠模型中实现神经保护，并增强空间学习和记忆能力。在AD的不同进展阶段递送ds-cRNAs可缓解疾病表型，且单次给药后治疗效果至少持续6个月。总之，该研究揭示了双链RNA依赖的PKR在阿尔茨海默病发生与进展过程中异常激活的分子病理特征，并开发了一种基于具有分子内短双链结构环形RNA抑制PKR异常激活的策略，从而缓解AD症状。

本文第一完成单位为中科院分子细胞卓越中心，唯一通讯作者为陈玲玲。陈玲玲我之前的文章便专门介绍过，她去年曾在1个半月内接连受邀在四本不同的顶级期刊上发表了4篇评述或综述文章（详见号内文章：院士候选人陈玲玲接连受邀在顶级期刊上发表4篇评述与综述文章），去年4月她也曾在Nature Biotechnology发表过1篇研究论文。陈玲玲可以说是国际上研究非编码及环形RNA的先驱，在circRNA生成代谢及生物学功能取得多项重要的原创突破。她曾获霍华德.休斯(HHMI)国际研究员、2021年度国际RNA学会“科研中期成就奖”(首位获奖中国科学家)、科学探索奖、首期新基石研究员项目和2024年度“亚洲及大洋洲生物化学家与分子生物学家联盟(FAOBMB)”卓越研究奖等众多荣誉。此前已经连续两届成为中科院院士增选有效候选人的她，相信在今年的院士增选中还是很有竞争力的。