摘要：近日，新加坡国立大学（National University of Singapore）许民瑜（Ming Joo Koh）、曾俊雄（Eric Chun Yong Chan ）与美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）刘鹏联合报道了一种

导读

近日，新加坡国立大学（National University of Singapore）许民瑜（Ming Joo Koh）、曾俊雄（Eric Chun Yong Chan ）与美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）刘鹏联合报道了一种铜催化的方法实现了氧杂环化合物的骨架扩展。其通过与原位生成的二氟卡宾物种来诱导碳原子插入，从而实现了一系列氟代氧杂环丁烷的合成。基于计算所得到的分子性质和静电势图，α,α-二氟代氧杂环丁烷产物有望作为氧杂环丁烷、β-内酯和羰基药效团的替代物。该方法的实用性通过合成多种药物类似物和生物活性化合物的氟代生物电子等排体得到了展示。实验和计算研究深入揭示了反应机理，并阐明了铜催化剂在促进开环和环化步骤中的独特作用。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-024-01730-7。

正文

近年来，小环杂环化合物在药物发现和农业化学中的应用日益广泛，尤其是四元杂环，如氧杂环丁烷（oxetanes）和β-内酯（β-lactones）因其独特的结构和物理化学性质而备受化学家们的关注。这些化合物不仅具有低分子量和高极性的特点，还能显著改善药物的溶解性、靶标亲和力和代谢稳定性。然而，尽管在药物分子中引入氟原子能够显著改善其生物活性和代谢稳定性，但直接将氟原子引入小环杂环骨架中的催化策略仍然非常有限，主要原因在于环张力和脱氟副反应的挑战。近日，新加坡国立大学许民瑜、曾俊雄与美国匹兹堡大学刘鹏报道了铜催化，氧杂环化合物经历与原位生成的二氟卡宾的碳原子插入过程实现了骨架扩展，从而构建了一系列氟代氧杂环丁烷。反应的关键在于使用二乙基（溴二氟甲基）膦酸酯作为二氟卡宾前体，并在铜催化剂的作用下生成了二氟卡宾中间体（Fig. 1）。

为了深入研究了该反应的机理，作者进行了控制实验和理论计算（Fig. 3）。首先作者在过量的自由基捕获剂TEMPO或甲基2-（（苯基磺酰基）甲基）丙烯酸酯存在的标准条件下进行反应，观察到反应被完全抑制。此外，自由基钟实验表明，6和2的催化反应并没有产生期望的α,α-二氟氧杂丁烷。相反，作者得到了许多环丙烷开环的混合产物，其中只有7可以分离出来。由此表明6中环氧骨架的全取代碳上可能形成了一个自由基，这导致在合成7的过程中发生开环。上述实验结果强烈表明自由基中间体参与了该反应。在反应筛选过程中（Fig. 2a），作者也同样发现铜催化剂是优化反应性能的必要条件。密度泛函理论（DFT）计算表明，铜催化剂通过与二氟卡宾形成缺电子的铜-二氟卡宾复合物，显著降低了反应的活化能。该复合物与环氧化物形成弱结合的范德华复合物，随后通过协同的C-O键断裂和C-O键形成生成烷基自由基中间体。该中间体迅速被铜(II)中心捕获得到更稳定的铜(III)物种，并最终通过还原消除生成α,α-二氟代氧杂环丁烷产物。因此，铜催化剂在反应中起到了关键作用，不仅促进了环的开环，还参与了环的重新闭合。

接下来，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 1）。实验结果表明该反应具有广泛的底物适用性，能够兼容单取代、双取代和三取代的环氧化物，以30-88%的产率生成相应的α,α-二氟代氧杂环丁烷产物3-47。此外，该反应还展示了良好的化学选择性和官能团耐受性（烷基、卤素、硅基、烯基、炔基等），能够在不影响其它官能团的情况下实现环的扩展。值得注意的是，作者成功对复杂生物活性分子如雌酮（estrone）、β-香茅醇（β-citronellol）和L-脯氨醇（L-prolinol）的环氧化物进行了骨架编辑，进一步证明了该反应的实用性。

最后，为了展示该反应的合成实用性，作者利用此反应构建了多种α,α-二氟代氧杂环丁烷结构单元，这些单元可作为氧杂环丁烷、β-内酯和羰基药效团的生物电子等排体，应用于药物和农用化学品的开发（Fig. 4）。鉴于氧杂环丁烷已被广泛证明是羰基的生物电子等排体，作者通过连续的Johnson–Corey–Chaykovsky环氧化反应和骨架扩展，展示了将羰基化合物直接转化为α,α-二氟代氧杂环丁烷替代物的可行性（Fig. 4a）。具体来说，酮类化合物48被转化为带有芳基溴基团的34，进一步修饰后可得到49，其可以作为ATP结合盒转运蛋白调节剂，具有潜在应用价值。在另一个实例中，硼酸酯取代的醛类化合物50可以转化为51，从而合成了二氟类似物52，该化合物在癌症治疗中具有潜在疗效。

通过选择性地对烯烃取代基进行化学选择性转化，作者成功合成了一系列官能团化的二氟代氧杂环丁烷（Fig. 4b）。利用Pd-催化的氢化反应可以以88%的产率得到饱和化合物53，这是一种β-内酯类蛋白酶抑制剂同系物。值得注意的是，在Ru-催化下，通过氧化裂解烯烃生成羧酸的过程中二氟代氧杂环丁烷结构的完整性可以得到保留，以62%的产率生成18，其可进一步转化为动力相关蛋白1抑制剂56。此外，通过光诱导厌氧裂解生成醛化合物，然后经铜介导的亚胺缩合，可以将32转化为55，总体收率为32%。生成的55可用于于制备57，即用于治疗自身免疫和炎症性疾病的氧杂环丁烷的氟代类似物。值得注意的是，在这些过程中获得的带有羧基和醛基的二氟代氧杂环丁烷是重要的合成前体，可进一步进行官能团化，形成其非氟代药物的类似物。

最后，作者研究了通过α,α-二氟代氧杂环丁烷骨架的转化来创建羧酸衍生物同位素库的可行性（Fig. 4c）。化合物18可在苄位进行选择性溴化，得到通用前体58，其可进行一系列亲核取代反应来引入胺（59）、醚（60）、醇（61）和硫醚（62）等官能团。且得到的每种氧杂环丁烷衍生物均可嵌合到具有潜在生物活性的杂环分子（63-66）的骨架上。

总结

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来源：化学加