摘要：疟疾是由疟原虫引起的致命传染病，通过雌性按蚊叮咬传播。据世界卫生组织统计，2021年全球有约61.9万人死于疟疾，这些不起眼的蚊子仍然是全球致死人数最多的动物。

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疟疾是由疟原虫引起的致命传染病，通过雌性按蚊叮咬传播。据世界卫生组织统计，2021年全球有约61.9万人死于疟疾，这些不起眼的蚊子仍然是全球致死人数最多的动物。

近年来，随着蚊子抗药性和疟原虫药物耐受性的增长，疟疾防控面临着新的挑战。例如在疟疾高发地区，蚊子对拟除虫菊酯类杀虫剂的抗性显著增加；疟原虫对青蒿素的耐药性也逐渐显现。

在与蚊子的漫长斗争历史中，科学家们提出了一系列旨在减少蚊子数量、降低疟疾传播风险的策略。例如，清华合作团队就在一项《科学》研究中提出，可以通过向环境或蚊子吸食的植物中添加Rosenbergiella_YN46菌给蚊子“调理肠胃”，让蚊子变得“洁身自好”，避免携带和传播病毒。还有研究提出，可以通过阻断相应转运蛋白的功能，让蚊子停留在幼虫阶段，永远无法性成熟、繁殖后代。

图片来源：123RF

此外，科学家们也在探索体内外杀虫剂（endectocide）的灭蚊思路。这类可以同时对抗体内和体外寄生虫的药物通过口服或注射进入人体或动物体内，这时血液对蚊子来说就产生了毒性。当蚊子吸食了“有毒”的血液，它们的生理功能会受到干扰。这种策略不仅能直接减少蚊子的数量，还能阻断疟原虫在按蚊体内的发育周期，抑制疟疾传播。

在本周的一篇《科学-转化医学》论文中，由利物浦热带医学院领衔的研究团队从一种诞生20多年的“老药”中，找到了高效、持久地抑制蚊子数量、帮助控制疟疾传播的潜在新药。

尼替西农（nitisinone）在2002年获得美国FDA批准上市，用于治疗一种罕见的遗传疾病——1型遗传性酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia type 1, HT-1）。这些患者缺乏酪氨酸降解途径中的最终酶，因此自身难以代谢酪氨酸。其中，中间产物的积累和进一步分解会导致肾脏与肝脏损伤。随着疾病的进展，HT-1患者可能出现肝细胞癌。如果不及时接受治疗，患者往往在24个月内面临死亡。

尼替西农可以抑制4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPPD），阻断酪氨酸代谢途径，避免有毒副产物在人体内积累。此外，尼替西农的“超适应症用药”（off-label use）还包括尿黑酸尿症（一种常染色体隐性遗传病）。

之所以将这种老药与灭蚊联系在一起，是因为此前有研究发现，HPPD对吸血昆虫（如锥蝽、蜱虫）的生存至关重要，而尼替西农恰好可以通过干扰这一途径杀死昆虫。因此，研究团队提出猜想：尼替西农或许能成为更高效、持久的杀虫剂，帮助控制疟疾传播。

为此，研究团队设计了一系列实验，从多个角度评估尼替西农的灭蚊效果。

▲含有荧光染料的冈比亚按蚊（图片来源：Lee R. Haines）

研究团队首先分析了不同浓度的尼替西农和体内外杀虫剂“黄金标准”——伊维菌素（ivermectin）对实验室培养的冈比亚按蚊的致死效果。尼替西农的绝对效力较低，但其血药浓度维持时间更长，也就是说杀蚊活性在人体内有着更长的循环时间。

老年蚊子因寿命更长，更可能携带感染人类的成熟疟原虫。然而，传统杀虫剂对老年蚊子的效果通常较差。接下来的实验检验了两种杀虫剂对不同年龄蚊子的致死效果，发现尼替西农对老年蚊子的致死效果与年轻蚊子无显著差异，而伊维菌素对老年蚊子的效力明显下降。

此外，研究团队还检验了尼替西农对抗药性按蚊的杀伤效果，这些蚊子对拟除虫菊酯、DDT等多种传统杀虫剂耐药。结果显示，尼替西农对耐药蚊子的致死率与敏感品系相当，表明其作用机制与传统杀虫剂不同，不易产生交叉抗性。

为了评估尼替西农的实际应用潜力，研究团队模拟了低剂量给药方案。结果显示，单次口服0.1 mg/kg的尼替西农即可维持5天以上的灭蚊效果，而伊维菌素在同等剂量下几乎无效。研究团队还获得了服用低剂量尼替西农的尿黑酸尿症患者的血液样本。实验表明，这些患者的血液对蚊子具有显著毒性，即使稀释5倍仍能有效杀灭蚊子。

由此，这一系列实验证实，尼替西农在人体血液中有着更长的半衰期，不仅能杀死最有可能传播疟疾的老年蚊子，还能杀死对传统杀虫剂有抗药性的蚊子。此外，即使是低剂量的尼替西农，也能产生良好的灭蚊效果。

在研究团队看来，通过交替使用尼替西农和伊维菌素，或许能带来更加安全、有效的控蚊策略。当然，对于安全记录有限的尼替西农，还需要更多研究才能将其实际应用于疟疾高发地区。

参考资料：

[1] Lee R. Haines et al., Anopheles mosquito survival and pharmacokinetic modeling show the mosquitocidal activity of nitisinone. Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr4827

来源：营养和医学