摘要：狼疮肾炎通常采用静脉注射环磷酰胺治疗，但该方法伴随有严重的不良反应。口服咪唑立宾或可成为狼疮肾炎诱导治疗的一种替代方案。近日，由中国40余家医疗中心参与、探索咪唑立宾对比环磷酰胺治疗狼疮肾炎的疗效和安全性的多中心随机临床试验结果在JAMA Netw Open.
狼疮肾炎通常采用静脉注射环磷酰胺治疗，但该方法伴随有严重的不良反应。口服咪唑立宾或可成为狼疮肾炎诱导治疗的一种替代方案。近日，由中国40余家医疗中心参与、探索咪唑立宾对比环磷酰胺治疗狼疮肾炎的疗效和安全性的多中心随机临床试验结果在JAMA Netw Open.发表。该研究论文通讯作者为中国人民解放军总医院第一医学中心陈香美、张利教授，第一作者为董哲毅副教授。
研究背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种可能危及生命的自身免疫性疾病，可累及多个器官和系统，尤其是肾脏，且最常见于育龄期女性。据报道，中国SLE的患病率为每10万人中有30至70例。40%~60%的SLE患者发生狼疮肾炎，并极大地影响患者的预后。
对于Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型狼疮肾炎且伴有肾病综合征范围蛋白尿的患者，临床医生通常在确诊活动性狼疮肾炎后立即给予诱导治疗，以缓解肾脏的急性炎症状态，随后使用维持治疗以长期保持肾功能。在指南推荐的免疫抑制治疗方案中，常用药物环磷酰胺和吗替麦考酚酯常伴随不良反应。而活动性狼疮肾炎的长期管理需要持续进行免疫抑制治疗，因此，需要探索更广泛的免疫抑制剂治疗选择。
咪唑立宾是一种咪唑核苷酸，是次黄嘌呤-5-单磷酸脱氢酶的选择性抑制剂，其与吗替麦考酚酯具有相似的作用，即都能抑制T细胞和B细胞的增殖。由于其良好的疗效和相对较少的不良反应，目前常用于狼疮肾炎患者的治疗。然而，目前尚缺乏咪唑立宾对比环磷酰胺作为狼疮肾炎的诱导治疗的大规模、长期、随机临床试验。中国人民解放军总医院第一医学中心肾内科联合全国近40家医疗中心开展了此研究，旨在评估口服咪唑立宾与静脉注射环磷酰胺的疗效和安全性，探索咪唑立宾作为中国狼疮肾炎患者治疗选择的潜力。
研究方法
这项前瞻性、多中心、平行组、开放性、Ⅲ期随机临床试验在中国40家中心（其中5个中心最终未招募患者）中进行。纳入条件包括：年龄18~79岁，患有Ⅲ型、Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅴ型狼疮肾炎，筛选前1年内进行肾活检，尿蛋白≥1.0 g/d，SLE疾病活动指数（SLEDAI）≥8。如果患者在筛选前1年内接受累积剂量的静脉注射环磷酰胺大于3 g，在筛选前30天内接受免疫抑制剂，或者筛选前30天内接受超过1 mg/kg/d泼尼松或等效剂量的另一种口服糖皮质激素，则被排除在外。首例患者于2014年11月29日入组，研究于2019年3月14日结束。随访期为52周。数据分析时间为2019年9月4日至2020年1月21日。
患者以1:1的比例随机分配入组，分别接受咪唑立宾（50 mg，3次/日）或环磷酰胺（6次静脉注射，0.5~1.0 g/m²体表面积，最大剂量1.0 g/d）治疗，持续52周，同时加用口服糖皮质激素（图1）。
主要终点为52周后的总缓解率（完全缓解率加部分缓解率）（预先设定）。
图1. 患者处置情况
（引自发表文章）
研究结果
共有250例患者被随机分配至口服咪唑立宾组或静脉注射环磷酰胺组，治疗周期为52周。243例患者（咪唑立宾组123例，环磷酰胺组120例）接受了治疗并进行了疗效评估（平均年龄34.6[SD 10.7]岁，女性213例[87.7%]）。250例随机分配的患者中，205例患者完成了52周的研究治疗。两组中，导致治疗中断的最常见原因为不良事件，咪唑立宾组有13例（10.4%），环磷酰胺组有8例（6.4%）。患者的基线特征见表1。
表1. 基线时的患者人口统计学和临床特征
（引自发表文章）
01 疗效终点
总缓解率方面，二组相当
52周时，咪唑立宾组的总缓解率为66.1%（76例/115例），环磷酰胺组的总缓解率为76.8%（86例/112例）（图2）。咪唑立宾组与环磷酰胺组的相对风险比（RR）为0.861（95%CI：0.729~1.016）。该双侧95%CI的下限大于预先规定的非劣效性界值0.726，表明咪唑立宾在治疗狼疮肾炎方面非劣于环磷酰胺。两组的总缓解率均持续升高至约44周，然后趋于稳定。第32~52周，咪唑立宾组的总缓解率略低于环磷酰胺组。研究期间，完全缓解率持续升高，且二组的治疗结果相当（图2）。
图2. 研究期间的肾脏缓解率
（引自发表文章）
两组在5项肾功能参数的百分比变化方面也相似
在咪唑立宾组和环磷酰胺组中，从基线至第12周，24小时尿蛋白变化率的中位值分别降低了57.1%和56.4%，至第20周时，分别降低了73.0%（图3）。此外，从第12周至第52周，两组中尿蛋白≤0.5g/d的患者数量在治疗期间均有所增加，咪唑立宾组从23例（21.3%）增加至58例（58.0%），环磷酰胺组从11例（10.6%）增加至60例（59.4%）。血清白蛋白水平升高，血肌酐（SCr）、估算肾小球滤过率（eGFR）和血尿素氮的平均值均保持在正常范围内。
对与系统性红斑狼疮（SLE）相关的次要疗效终点的分析显示，从基线至治疗后第20周，两组的SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分和抗DNA抗体水平均有所降低，而C3补体水平有所升高。
图3. 研究期间尿蛋白≤0.5 g/d的患者百分比（符合方案集）
02 安全性
二组在任何与治疗相关的TEAE发生率方面相似（表2）、
表2. 治疗期间使用咪唑立宾或环磷酰胺联合糖皮质激素时发生的治疗相关不良事件（安全性数据集）
二组中，最常见的治疗相关TEAE是上呼吸道感染，其次是咪唑立滨组的高尿酸血症和环磷酰胺组的带状疱疹。对两组发生率≥5%的治疗相关不良事件进行分析，结果显示咪唑立宾组高尿酸血症更为常见（14例[11.4%] vs. 环磷酰胺组7例[5.7%]），而环磷酰胺组贫血更为常见（8例[6.6%] vs. 咪唑立宾组1例[0.8%]）。无一例患者发生痛风。咪唑立宾组的严重不良事件更多，感染是两组中最常见的严重不良事件（咪唑立宾组15例[12.2%]；环磷酰胺组13例[10.7%]）。咪唑立宾组有3例和环磷酰胺组有1例发生肺炎/肺部感染且均死亡。
此外，咪唑立宾组在12周时尿酸水平异常升高的患者更多，但随时间推移，组间差异减小。
讨论与结论
这项前瞻性、多中心、开放性、安慰剂对照的Ⅲ期随机临床试验是首项在中国狼疮肾炎患者中评估口服咪唑立宾 vs. 静脉注射环磷酰胺作为诱导治疗的安全性和有效性的研究。主要疗效分析的主要结果是，在52周内，咪唑立宾非劣效于环磷酰胺。
2019年欧洲抗风湿病联盟和欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会联合更新的狼疮肾炎指南建议，优化肾功能的治疗目标是3个月内蛋白尿减少至少25%，6个月内减少50%；24小时尿蛋白从少于0.5 g增加至0.7 g；以及12个月内eGFR正常或接近正常。在本研究中，两组从基线至12周时24小时尿蛋白的中位降低幅度均超过50%，至20周时均超过70%。此外，治疗期间尿蛋白≤0.5 g/d的患者百分比增加，至52周时，咪唑立宾组为58.0%，环磷酰胺组为59.4%。咪唑立宾降低蛋白尿的作用表明，该药物对中国狼疮肾炎患者的长期肾脏结局具有潜在益处。
多靶点狼疮肾炎治疗方案的研究结果表明，咪唑立宾联合治疗在疗效和不良反应方面均具有益处。一项为期3年的咪唑立宾上市后监测研究表明，其适用于狼疮肾炎的长期维持治疗。这些既往报告和本研究发现，咪唑立宾适合作为中国狼疮肾炎患者诱导治疗、维持治疗以及可能作为联合治疗的新选择，并且可以满足这些患者的个体化和长期治疗需求。
既往研究显示，感染和尿酸水平升高是咪唑立宾已知的副作用，本研究与既往研究结果一致。在狼疮肾炎治疗的早期诱导阶段，可采取合理措施预防感染，并及时适当治疗早期感染。本研究中，咪唑立宾组的其他治疗相关不良事件包括高尿酸血症和尿酸水平升高，为轻度或中度，且可逆。日本的临床数据显示，咪唑立宾没有累积剂量限制。相比之下，环磷酰胺会损害性腺功能。鉴于此，加之狼疮肾炎常发生于年轻人（女性多于男性），咪唑立宾可能更适合希望怀孕或需要长期维持缓解的年轻狼疮肾炎患者。
总之，这项Ⅲ期随机临床试验表明，口服咪唑立宾联合糖皮质激素作为诱导疗法对中国狼疮肾炎患者既有效又安全。这些结果进一步增加了支持使用口服咪唑立宾作为狼疮肾炎诱导治疗中静脉注射环磷酰胺替代方案的证据。
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来源：医脉通肾内频道一点号1