摘要：引用本文:李亚坤, 谭蓓, 秦岭, 等. 免疫检查点抑制剂相关结肠炎治疗过程中发生致命性机会性感染1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 272-276. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240920-0055
通信作者：徐燕，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科
引用本文:李亚坤, 谭蓓, 秦岭, 等. 免疫检查点抑制剂相关结肠炎治疗过程中发生致命性机会性感染1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 272-276. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240920-00553.
摘要
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）已在肺癌中广泛应用，ICI在提高患者总生存期的同时，会导致一系列与免疫治疗相关的不良反应（immune-related adverse event，irAE）。重症irAE需要应用糖皮质激素及生物制剂治疗。糖皮质激素及生物制剂治疗过程中需高度警惕机会性感染。本文报道1例局部晚期非小细胞肺癌患者在化疗联合免疫治疗后，出现重度ICI相关结肠炎，应用糖皮质激素及生物制剂（英夫利西单抗）治疗过程中发生血行播散性结核分枝杆菌感染、肺曲霉病，旨在引起临床医生在处理irAE时对机会性感染的重视。
正文
患者男，65岁，因“诊断肺鳞癌1年余，乏力半个月”于2022年6月15日入院。患者于2021年2月确诊右肺鳞癌（T4N2M0，ⅢB期），2程紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗后肿瘤缩小，行手术治疗，术后病理分期：pT2N2M0，ⅢA期。术后行2程紫杉醇+卡铂化疗。术后半年复查胸部CT：右肺门及纵隔内多发肿大淋巴结影（图1）。考虑疾病进展，予2程紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗。后复查胸部CT：靶病灶较前缩小，疗效评估为部分缓解（partial response，PR）（图2）。末次治疗后1周患者出现发热、腹泻，体温最高38.8 ℃，每日排5~6次黄色稀水样便，便常规：白细胞 0/高倍视野，红细胞 0/高倍视野，隐血阳性，便难辨梭菌毒素、便诺如病毒RNA、便培养均阴性，血巨细胞病毒/EB病毒DNA（CMV/EBV-DNA）阴性。结肠镜：肝曲以远黏膜可见多发黏膜下淤血斑样改变，以降结肠、乙状结肠、直肠为著，黏膜充血水肿明显，均未见明显溃疡、糜烂（图3）。病理提示结肠黏膜上皮下胶原沉积，固有膜可见淋巴细胞及浆细胞浸润，隐窝结构尚规则，形态学倾向于胶原性结肠炎。考虑ICI相关结肠炎。给予甲泼尼龙60 mg，1次/d（0.6 mg/kg）治疗，体温恢复正常，腹泻好转。1周后再次排鲜血便，10~15次/d。便常规：白细胞1~3/高倍视野，红细胞大量/高倍视野，隐血阳性；便细菌、难辨梭菌、痢疾培养均阴性；便难辨梭菌毒素阴性；便抗酸染色阴性；血CMV-DNA、CMV-IgM、CMV-pp65均阴性。腹盆部CTA未见活动性出血，肠系膜动脉、腹腔动脉干及其分支、腹主动脉彩超均未见异常。结肠镜：结肠黏膜肿胀伴多发溃疡（图4）。病理提示结肠黏膜部分坏死，呈缺血样改变，局灶上皮下胶原沉积。综上，仍考虑ICI相关结肠炎。将甲泼尼龙加量至80 mg，间隔12 h/次，静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）20 mg，1次/d，英夫利西单抗（infliximab，IFX）400 mg 静脉输注。治疗5 d，患者血便消失，大便次数减少并成型，糖皮质激素逐渐减量。分别于2周、6周后给予第2~3程IFX治疗。期间口服氟康唑、复方磺胺甲噁唑预防真菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎（PCP），以及补钙、抑酸保护胃黏膜等治疗。2022年6月患者出现乏力，伴大量出汗，无发热、胸闷、胸痛、咳嗽，大便稀糊状，每日1~2次，当时泼尼松已减量至20 mg，1次/d，为进一步诊治收入院。既往有高血压、糖尿病、胆囊切除术后病史，吸烟40年，每日40~60支，发病后戒烟。入院体格检查：体温36.8 ℃，脉搏86次/min，呼吸频率19次/min，血压121/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指测血氧饱和度：97%（未吸氧），右眼睑轻度下垂，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心腹查体未见异常，双下肢无水肿。
图12022年2月胸部CT：右肺门及纵隔内多发肿大淋巴结影图22个周期紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗后病灶缩小图32022-4-2结肠镜下表现：多发黏膜下淤血斑样改变，黏膜充血水肿明显，未见明显溃疡、糜烂图42022年4月14日结肠镜下表现：结肠黏膜肿胀伴多发溃疡 图52022年2月治疗前胸部CT图62022年7月胸部CT：双肺新发弥漫的粟粒样结节影
入院后出现发热，体温最高 38.5 ℃。完善相关检查：感染方面：外周血、痰培养均为阴性，血CMV-DNA、呼吸道病原体IgM抗体九联检、TORCH-IgM均阴性，便难辨梭菌毒素阴性，胸部CT：原发灶稳定，未见新发病灶（图5）。肠炎方面：IFX血药浓度达标。结肠镜：全结直肠黏膜愈合。病理提示结肠黏膜显慢性炎。肌无力方面：乙酰胆碱受体抗体阴性，神经科会诊：考虑重症肌无力Ⅱa型，irAE相关可能，予溴吡斯的明、糖皮质激素加量治疗。6月21日起予甲泼尼龙40 mg，间隔12 h静脉输注，患者体温恢复正常，肌无力缓解。3 d后减量至60 mg，1次/d，但患者再次出现发热，体温最高39.5 ℃，伴畏寒、寒战，炎症指标持续升高，其中降钙素原从0.14 ng/ml升高到8 ng/ml，超敏C反应蛋白（hsCRP）从43 mg/L升高到179 mg/L，同时伴有谷丙转氨酶升高（321 U/L）、血细胞三系减低（白细胞1.6×109/L，血红蛋白81 g/L，血小板10×109/L），以血小板下降为著。经验性给予更昔洛韦抗CMV，美罗培南、万古霉素广覆盖细菌，复方磺胺甲噁唑预防PCP，保肝，输注IVIG、血小板、血浆、人纤维蛋白原支持治疗。检验结果：血CMV/EBV-DNA、CMV-pp65、细小病毒B19IgM均阴性，血半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）试验阳性，血培养（需氧、厌氧）阴性，结核菌素（PPD）试验阴性；痰培养（细菌、真菌）、痰抗酸染色、痰结核/非结核分枝杆菌-DNA（TB/NTM-DNA）、痰PCP-DNA均阴性；尿、便培养阴性；骨髓培养（需氧、厌氧、真菌）阴性。7月4日复查胸部CT：双肺弥漫的粟粒样结节影（图6）。7月5日血二代测序（next generation sequencing，NGS）：结核分枝杆菌复合群（序列数60）；7月6日痰结核分枝杆菌基因X-pert：结核分枝杆菌复合群：阳性；7月26日血分枝杆菌培养：分枝杆菌培养阳性，结核分枝杆菌抗原阳性；综上诊断血行播散性肺结核。此外，患者骨髓象可见巨噬细胞及吞噬血细胞现象（图7），进一步检测自然杀伤（NK）细胞活性减低、sCD25>39 728 ng/L，结合铁蛋白升高（>750 mg/L）、纤维蛋白原显著减低（0.82 g/L）、血甘油三酯升高，噬血细胞综合征诊断明确，考虑继发于严重结核感染。由于患者肝功能异常，自7月4日起先后逐一加用阿米卡星、异烟肼、乙胺丁醇、莫西沙星、利福喷丁抗结核治疗。经治疗，患者热峰逐渐下降，谷丙转氨酶逐渐恢复正常，炎症指标明显下降，血小板逐渐回升。动态监测过程中发现，热峰、hsCRP下降后再次升高。7月14日复查胸部CT：肺部部分结节较前增大，伴晕征（图8），7月19日痰NGS：烟曲霉（序列数718），考虑肺曲霉菌病，给予伏立康唑抗真菌治疗（为避免药物相互作用，停用利福喷丁，加用吡嗪酰胺联合抗结核治疗）。经治疗，患者体温恢复正常，血小板恢复正常（10➝120×109/L），血红蛋白回升（74➝102 g/L），hsCRP持续下降（96➝17 mg/L），纤维蛋白原恢复正常（0.82➝2.45 g/L），胸部CT：肺部结节较前吸收（图9）。最后诊断：血行播散性结核分枝杆菌感染、继发噬血细胞综合征、肺曲霉菌病、右肺中低分化鳞癌术后病情复发（rTxNxM1a，ⅣA期）免疫检查点抑制剂相关结肠炎（3级）免疫相关重症肌无力不除外。患者住院40 d，病情好转出院。图7骨髓象可见巨噬细胞及吞噬血细胞现象
图8抗结核治疗过程中胸部CT变化：肺部部分结节较前增大，伴晕征 图9 抗真菌治疗后胸部CT变化：肺部结节较前吸收
讨论
随着ICI被广泛用于治疗各种癌症，irAE逐渐引起人们的关注。irAE可发生于任何器官和组织，主要累及皮肤、胃肠道、内分泌器官、肝脏和肺脏等［1, 2］。ICI相关结肠炎是最常见的胃肠道irAE。文献报道，ICI相关结肠炎的总发病率为1%~25%，并因具体所用的ICI药物、剂量及ICI联用情况而异［3］。与程序性死亡分子1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂单药治疗相比，细胞毒T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂或联合治疗（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）引发ICI结肠炎的风险更高［4, 5, 6］。大多数ICI结肠炎患者的症状始于ICI治疗开始后的几周至几个月内［4, 5, 7］。本例患者应用化疗联合PD-1抑制剂，在治疗后4周出现症状，值得临床高度关注。腹泻是ICI相关结肠炎的特征性症状，病情较重的患者可伴有腹痛、便血，当出现发热、腹部膨隆、剧烈腹痛时，需警惕结肠穿孔或中毒性巨结肠等严重并发症。内镜特征表现包括黏膜充血、血管网消失、糜烂和溃疡，其中黏膜溃疡发生率约为30%［8］。组织学特征主要包括上皮细胞凋亡、隐窝脓肿形成、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润等，其中固有层的炎性改变是ICI相关结肠炎最常见的病理表现［8, 9］。在排除感染等其他病因后可临床诊断，通过内镜评估伴活检可进一步确诊。本例患者以腹泻为主要表现，伴血便、发热，筛查感染、血管炎、缺血性肠病等病因无阳性发现，肠镜下表现由结肠黏膜弥漫病变逐渐发展为多发溃疡，结合其ICI用药史，ICI相关结肠炎诊断明确。ICI相关结肠炎的治疗方法基于病情严重程度分级《不良事件通用术语标准》（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）［10］：轻症（1级）患者采取对症支持治疗；中、重度（2~4级）患者以糖皮质激素治疗为主，激素治疗3 d内症状无改善，则升级为生物制剂英夫利西单抗（infliximab，IFX）或维得利珠单抗［11, 12］（表1）。国外一项回顾性研究表明，接受糖皮质激素治疗的患者中44%需升级为 IFX治疗，感染相关合并症发生率为37%，且长期糖皮质激素治疗会增加感染风险［13］。国内一项单中心、小样本、回顾性研究中8例患者均接受糖皮质激素（1~2 mg·kg-1·d-1）治疗，2例升级为生物制剂治疗，4例发生机会性感染（难辨梭状芽孢杆菌、CMV）［14］。本例患者在应用帕博利珠单抗治疗后出现2级腹泻，虽给予激素治疗，症状一过性好转，但再次加重。后续即使给予足量激素，不良反应依然进展到3级，联合3剂IFX后病情得以控制。依据《免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议》［15］，英夫利西单抗的使用剂量为5 mg/kg，根据需要可考虑2、6周后重复给药。在《生物制剂治疗免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的研究进展》［16］中指出，是否需要增加英夫利西单抗的使用次数，应根据患者症状缓解的情况、实验室指标及肠镜检查的结果来综合判定。对于症状迅速缓解的患者重复给药的必要性以及完成标准诱导方案的价值尚不能确定，对于内镜下有黏膜深层溃疡或溃疡面较大及病变范围较广的高风险患者，建议完成标准诱导方案。鉴于本例患者病情较重，故予3剂治疗，后续肠镜评估也证实肠道黏膜愈合，结肠炎得到控制。总之，ICI在提高患者总生存期的同时，会导致一系列与免疫治疗相关的不良反应，目前irAE主要应用糖皮质激素、生物制剂治疗。应用糖皮质激素和（或）生物制剂治疗肿瘤患者的irAE时，有发生重症感染风险，应高度警惕机会性感染发生，做好感染筛查及预防性抗感染治疗。
参考文献（略）
来源：呼吸科空间
