摘要：近日，Nature子刊Nature Communications（中科院一区杂志，IF=14.7）以论著形式发表了北京协和医院冷泠研究员团队的研究成果。团队搭建出皮肤类器官感染模型，深入研究了肠道病毒A71型的感染机制，并成功甄别出一种针对该病毒的抑制剂。这一

近日，Nature子刊Nature Communications（中科院一区杂志，IF=14.7）以论著形式发表了北京协和医院冷泠研究员团队的研究成果。团队搭建出皮肤类器官感染模型，深入研究了肠道病毒A71型的感染机制，并成功甄别出一种针对该病毒的抑制剂。这一成果为手足口病的临床防治提供了新的方向。本研究得到了国家重点研发计划、中央高水平医院临床科研专项等项目的支持。

通过皮肤传播的肠道病毒A71型（EV-A71）是导致重症手足口病的主要病原体，对儿童健康构成严重威胁。EV-A71感染的最常见症状是低烧伴不适，手、脚和臀部皮肤出现黄斑丘疹或水疱，咽喉、口腔和舌头出现疼痛性溃疡病变。EV-A71还是一种高度嗜神经性病毒，能够侵入神经系统，进而可能导致脑膜炎、神经源性肺水肿和急性弛缓性麻痹等症状，甚至致命。迄今尚无能够模拟出人类感染EV-A71后所有症状的动物模型，因此，迫切需要开发近似人体生理模型来进行系统性研究。

在本研究中，团队利用人类诱导多能干细胞建立皮肤类器官感染模型，包括表皮、真皮、毛囊、皮脂腺附属器、皮下脂肪及由神经元和施万细胞组成的神经束等。该皮肤类器官在细胞组成、微观结构和生理功能上与天然皮肤相似。

研究发现，表皮细胞、毛囊细胞、成纤维细胞、神经细胞等多种细胞会表达EV-A71受体，容易被EV-A71感染。在感染前期，EV-A71在宿主细胞中大量复制；在感染后期，EV-A71可以直接引发宿主细胞的免疫和缺氧反应。

在真皮结构中，EV-A71感染会导致网状成纤维细胞数量减少以及真皮胶原的丢失，影响真皮组织的结构支持能力，打破免疫反应平衡，加速皮肤衰老。在表皮结构中，EV-A71感染导致表皮细胞功能障碍和炎症反应。

进一步研究发现，EV-A71通过影响宿主细胞的两种生理过程而致病。一方面，EV-A71可以破坏表皮细胞干细胞生态位和正常的自噬过程；另一方面，EV-A71感染通过特定信号通路促进一类祖细胞（NNMT+SFRP1+PCs）强烈增殖。

研究团队明确病毒致病机制后推断，自噬蛋白HMGB1或可成为EV-A71的潜在作用靶点。通过通量药物筛选，团队发现一种靶向自噬蛋白HMGB1的小分子抑制剂可以有效抑制EV-A71复制。通过皮肤类器官的体外实验以及人源化皮肤类器官的动物实验，团队证明了该抑制剂能起到显著的抗病毒作用，并减缓病毒感染所引发的炎症反应和潜在的肿瘤发生风险，为手足口疾病的临床治疗提供了新的研究方向。

共同第一作者：李军

北京协和医院皮肤科主任医师，博士研究生导师。擅长梅毒等各种感染性皮肤病及疑难罕见皮肤病诊治。作为主编、副主编编写多部著作。作为第一发明人获得6项国家专利。以第一/通讯作者在NEJM , LANCET , JAMA , BMJ , Nature等杂志发表文章100余篇，总计影响因子超1670分。负责多个科研项目，担任多本医学杂志审稿专家、教育部学位中心研究生学位论文评审专家。

共同第一作者：张启宇

北京协和医院皮肤科2022级科研型直博生，主要研究方向为梅毒及感染性皮肤病，发表SCI论文5篇。

通讯作者：冷泠

临床医学研究所独立PI，疑难重症及罕见病全国重点实验室独立PI，北京协和医学院准长聘教职。教授/研究员，博士生（后）导师。主要研究方向为干细胞与组织修复，类器官构建与疾病应用。近五年，以通讯作者身份在Nat Commun , Cell Rep , Protein Cell , Adv Sci , Signal Transduct Target Ther等杂志发表论著13篇，7篇受邀杂志封面和F1000亮点推荐。承担国家自然科学基金、国家重点研发计划、中央军委重点项目、北京市科委前沿创新项目等多个项目。现任Cell Organoid杂志副主编，中国毒理学会类器官与器官芯片毒理学专业委员会常委，中国抗癌协会类器官与器官芯片专业委员会常委。

来源：北京协和医院一点号