摘要：目的：在非随机、开放标签、多队列II期KEYNOTE-158研究(NCT02628067)中，帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期微卫星不稳定性高或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)肿瘤（包括子宫内膜癌）患者中表现出持久的抗肿瘤活性。我们报告了KEYNOTE-

帕博利珠单抗治疗微卫星不稳定性高晚期子宫内膜癌患者：KEYNOTE-158 研究结果

目的： 在非随机、开放标签、多队列II期KEYNOTE-158研究(NCT02628067)中，帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期微卫星不稳定性高或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)肿瘤（包括子宫内膜癌）患者中表现出持久的抗肿瘤活性。我们报告了KEYNOTE-158研究中MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者的疗效和安全性结果。

方法： 队列D（子宫内膜癌，无论MSI-H/dMMR状态如何）和队列K（除结直肠癌外，任何MSI-H/dMMR实体瘤）中符合条件的患者，既往接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者接受帕博利珠单抗200 mg治疗，每3周一次，共35个周期。主要终点是独立中央放射学审查机构根据RECIST 1.1版评估的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

结果： 截至2020年10月5日，90例接受治疗的患者中，18例（20%）已完成35个周期的帕博利珠单抗治疗，52例（58%）已停止治疗。在疗效人群（接受≥1剂帕博利珠单抗且随访≥26周的患者；N = 79）中，从首次给药至数据截止的中位时间为42.6个月（范围：6.4-56.1个月）。客观缓解率为48%（95% CI，37-60个月），中位缓解持续时间未达到（2.9-49.7个月以上）。中位无进展生存期为13.1个月（95% CI，4.3-34.4个月），中位总生存期未达到（95% CI，27.2个月至未达到）。所有接受治疗的患者中，76% 的患者发生≥ 1 起治疗相关不良事件（3-4 级，12%）。未发生致命性治疗相关事件。28% 的患者发生免疫介导不良事件或输注反应（3-4 级，7%；无致命性事件）。

结论： 对于先前接受过治疗的晚期 MSI-H/dMMR 子宫内膜癌患者，Pembrolizumab 表现出强大而持久的抗肿瘤活性和令人鼓舞的生存结果，且毒性可控。

主要目标

子宫内膜癌是全球女性中第二大最常见的妇科癌症；然而，一线治疗失败后的治疗选择有限。我们评估了抗程序性死亡受体1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）对既往接受过治疗且肿瘤微卫星不稳定性/错配修复缺陷水平较高的晚期子宫内膜癌患者的疗效和安全性。

知识生成

在接受派姆单抗单药治疗的患者中，48% 的患者获得了客观缓解。缓解具有持久性，在中位随访期 42.6 个月后仍未达到中位缓解持续时间。未发现新的安全性信号。

关联

帕博利珠单抗在晚期微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型子宫内膜癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性，且毒性可控。这些研究结果支持将帕博利珠单抗作为此类患者的一种治疗选择。

介绍

子宫内膜癌是全球女性中第二大最常见的妇科癌症，其发病率一直在上升。对于晚期或复发性子宫内膜癌患者，标准一线全身治疗通常包括铂类化疗方案，例如卡铂加紫杉醇。然而，一线治疗失败后的治疗选择有限。对于晚期或复发性子宫内膜癌患者，据报道 5 年生存率约为17 % 。

大约 25%-31% 的子宫内膜癌患者的肿瘤具有高水平的微卫星不稳定性 (MSI-H) 和错配修复缺陷 (dMMR)。dMMR是错配修复 (MMR) 基因MLH1、PMS2、MSH2和MSH6之一的遗传突变（称为林奇综合征）或MLH1启动子的散发性甲基化。MMR基因缺陷导致无法纠正 DNA 复制错误，从而导致微卫星区域内点突变的积累，从而造成微卫星不稳定性。这种 DNA 修复缺陷还会导致基因组其他区域点突变的积累，与非 MSI-H/dMMR 肿瘤相比，MSI-H/dMMR 肿瘤的体细胞突变显着增加。与微卫星稳定的子宫内膜癌相比，MSI-H/dMMR 子宫内膜癌具有更高的肿瘤新抗原负荷，以及表达 CD3 阳性、CD8 阳性和程序性死亡-1 (PD-1) 的肿瘤浸润淋巴细胞和表达程序性死亡配体-1 (PD-L1) 的上皮内和肿瘤周围免疫细胞增多。

人源化单克隆抗 PD-1 抗体 pembrolizumab 已被证明对 MSI-H/dMMR 肿瘤患者和子宫内膜癌患者具有抗肿瘤活性。Pembrolizumab 在 Ib 期 KEYNOTE-028 研究中首次证明了其对子宫内膜癌患者的抗肿瘤活性，在 PD-L1 阳性疾病患者群体中观察到 13% 的客观缓解率 (ORR)。13在KEYNOTE-016 研究的前瞻性分析中，pembrolizumab 在 15 名 dMMR 子宫内膜癌患者中 8 名 (53%) 获得了客观缓解，14为这种情况下抗肿瘤活性提供了早期证据。在非随机、开放标签、多队列 II 期 KEYNOTE-158（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02628067）研究中，pembrolizumab 治疗多种晚期（不可切除和/或转移性）罕见癌症，在 233 名既往接受过治疗的不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 非结直肠癌患者中，pembrolizumab 的 ORR 为 34.3% 。15

在对 KEYNOTE-158 中入组的前 49 名 MSI-H/dMMR 子宫内膜癌患者的预后进行初步分析时，ORR 为 57%。在此，我们报告了 KEYNOTE-158 中既往接受过治疗的晚期 MSI-H/dMMR 子宫内膜癌患者在更大样本量和更长时间随访中的疗效和安全性数据。

讨论

在 KEYNOTE-158 研究中，对既往接受过治疗的 MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌患者的疗效分析显示，帕博利珠单抗单药疗法表现出强劲且具有临床意义的抗肿瘤活性，48% 的患者获得了客观缓解。缓解持续时间较长：中位随访时间为 42.6 个月，尚未达到中位缓解持续时间，约三分之二的患者估计缓解持续时间≥ 3 年。截至数据截止，38 名已确认缓解的患者中，21 名仍在持续缓解，其中包括 11 名已确认完全缓解 (CR) 的患者中的 8 名。此外，无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的疗效结果也令人鼓舞，估计 3 年生存率分别为 37% 和 60%。中位无进展生存期 (PFS) 为 13.1 个月，中位总生存期 (OS) 尚未达到。鉴于晚期子宫内膜癌通常长期生存率较低，这些结果尤为令人鼓舞。6毒性特征可控，未发现新的安全性信号。本研究结果证实并扩展了 KEYNOTE-158 研究中 MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌患者的初步发现。 2017年，在 KEYNOTE-158 研究结果的支持下，帕博利珠单抗获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗既往治疗后病情进展且无其他治疗选择的不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 实体瘤患者。

在 KEYNOTE-158 试验中，90 名患者中 43 名（48%）接受过 ≥ 2 线治疗。疗效分析显示，帕博利珠单抗单药治疗在接受过 vs 44%）可能为在这种情况下更早使用帕博利珠单抗提供依据。

帕博利珠单抗的毒性可控，未发现新的安全信号。大多数治疗相关不良事件的严重程度为轻度至中度，少数患者因治疗相关不良事件（n = 6）或免疫介导性不良事件（n = 2）而停药。帕博利珠单抗的总体安全性与KEYNOTE-158试验中入组的各种MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的观察结果一致。此外，治疗相关毒性、免疫介导性不良事件和输注反应的发生率与既往帕博利珠单抗单药治疗多种实体瘤的经验一致。

本研究的局限性在于其单组设计，这导致无法与标准治疗的疗效结果进行明确的比较。尽管目前尚无标准的二线治疗方案，但与细胞毒药物作为二线治疗相比，本研究中的ORR尤其强劲，后者在复发性子宫内膜癌患者中的缓解率高达27%。此外，由于评估PD-L1状态的患者数量过少，因此无法通过PD-L1表达对疗效进行有意义的评估。

其他评估抗 PD-1 和抗 PD-L1 药物治疗 MSI-H/dMMR 子宫内膜癌的研究结果也证明了这些药物在这种情况下具有活性。I 期 GARNET 研究的最新进展评估了抗 PD-1 抗体 dostarlimab，报告称 dMMR 子宫内膜癌患者的 ORR 为 45.5%（主要疗效分析人群；n = 110）。 GARNET研究的早期分析显示未达到中位 OS，中位 PFS 为 8.1 个月，中位研究随访时间为 11.2 个月。 2021 年4月，根据 GARNET 研究的结果，FDA 加速批准 dostarlimab 用于治疗先前接受过治疗的 dMMR 复发性或晚期子宫内膜癌患者。随后，FDA 于 2021 年 8 月加速批准 dostarlimab-gxly 用于治疗 dMMR 复发性或晚期实体瘤患者，这些患者在既往治疗中或治疗后病情进展，且没有令人满意的替代治疗选择。在 II 期 PHAEDRA 研究中，抗 PD-L1 抗体 durvalumab 在 dMMR 晚期子宫内膜癌患者（n = 35）中显示 ORR 为 40%。在一项评估抗 PD-L1 抗体 avelumab 对 dMMR 子宫内膜癌患者（n = 15）的 II 期研究中，ORR 为 27%，未达到中位 OS，中位 PFS 为 4.4 个月。在非随机 KEYNOTE-146 研究中，无论肿瘤 MSI 状态如何，Pembrolizumab 与多受体酪氨酸激酶抑制剂 lenvatinib 联合使用均证明对既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者有效。基于 KEYNOTE-146 的这些结果，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准将派姆单抗联合仑伐替尼用于治疗非 MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌，此类患者在既往全身治疗后病情出现进展，并且不适合接受根治性手术或放疗。18 III期 KEYNOTE-775 研究表明，与阿霉素或紫杉醇相比，该联合疗法在总体研究人群（N = 827，包括 130 名 dMMR 疾病患者）和 MMR 功能型疾病患者（N = 697）中均能改善 PFS、OS 和ORR。

在本分析中，MSI-H/dMMR 的表达通过免疫组化 (IHC) 和聚合酶链反应 (PCR) 进行评估。在队列 D 中，MSI-H/dMMR 表达在中心实验室通过 PCR 进行评估；在队列 K 中，MSI-H/dMMR 表达在当地实验室通过 IHC 或 PCR 进行评估。尽管 IHC 和 PCR 分析在子宫内膜癌中显示出高度一致性，并且被广泛推荐用于评估子宫内膜癌免疫治疗中 MSI-H/dMMR 的表达情况，但尚未建立经过验证的检测方法30。我们的结果表明，常用的 IHC（使用四种 MMR 蛋白）和 PCR（使用肿瘤微卫星位点）方法可以识别子宫内膜癌患者，而帕博利珠单抗可能适合这些患者的治疗。

综上所述，帕博利珠单抗在晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者中表现出了强大持久的抗肿瘤活性，且毒性可控。这些研究结果支持将帕博利珠单抗作为既往治疗失败的晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者的一种治疗选择。

Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号