摘要：随着肿瘤治疗迈入免疫治疗的新时代，传统化疗药物的潜力被重新挖掘。研究发现，部分化疗药物在高效杀伤快速增殖的肿瘤细胞的同时，还能诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），从而激活抗癌免疫反应。基于此，临床科学家们积极探索化疗

随着肿瘤治疗迈入免疫治疗的新时代，传统化疗药物的潜力被重新挖掘。研究发现，部分化疗药物在高效杀伤快速增殖的肿瘤细胞的同时，还能诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），从而激活抗癌免疫反应。基于此，临床科学家们积极探索化疗与免疫治疗联合的化学-免疫治疗（Chemo-Immunotherapy）策略，通过将化疗药物与免疫检查点阻断剂相结合，旨在直接杀伤肿瘤细胞的同时，激发机体免疫反应，协同增强抗肿瘤效果。然而，直接联合用药的疗法在临床应用中仍面临诸多挑战，如难以充分诱导免疫反应、可能引发全身毒性等问题。

近期，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科戴波教授团队和国家纳米科学中心孙佳姝研究员团队合作，在国际知名期刊《Advanced Science》在线发表题为“Mitoxantrone-Encapsulated ZIF-8 Enhances Chemo-Immunotherapy via Amplified Immunogenic Cell Death”的研究论文。该研究团队利用沸石咪唑框架-8（Zeolite Imidazole Framework-8, ZIF-8）负载临床化疗药物米托蒽醌（Mitoxantrone，MIT），成功构建了MIT@ZIF-8纳米药物。这一创新性纳米药物通过高效诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，激活系统性抗肿瘤免疫反应，从而实现更高效的化学-免疫联合治疗。更重要的是，MIT@ZIF-8能够在免疫“冷”肿瘤前列腺癌中重塑免疫微环境，使原本对CTLA-4等免疫检查点治疗无响应的前列腺癌变得敏感。

研究团队采用全水相一锅法，将化疗药物米托蒽醌（MIT）负载到ZIF-8纳米颗粒中，构建出结构稳定的MIT@ZIF-8纳米药物。实验表明，其粉末状态在室温下可稳定保存至少一年。这一设计巧妙融合了米托蒽醌的双重功效：一方面，其通过化学毒性直接杀伤肿瘤细胞；另一方面，诱导具有免疫激活效应的免疫原性细胞死亡。同时，ZIF-8的双重功能也为治疗效果增益：作为载体，它显著提高了米托蒽醌在肿瘤部位的摄取效率，增强化疗效果；此外，ZIF-8诱导的细胞焦亡（pyroptosis）与米托蒽醌诱导的免疫原性细胞死亡协同作用，进一步放大免疫反应，激发机体对肿瘤的更强免疫攻击。

在免疫“热”肿瘤结肠癌和免疫“冷”肿瘤前列腺癌两种不同的肿瘤模型中，研究团队采用瘤内注射的方式进行治疗。结果显示，与单独使用米托蒽醌相比，MIT@ZIF-8负载的米托蒽醌不仅显著增强了抗肿瘤效果，还成功诱导了系统性免疫记忆，展现出良好的安全性。进一步分析发现，经MIT@ZIF-8治疗后，前列腺癌肿瘤内抗肿瘤的关键效应细胞CD8+ T细胞数量增加，而具有免疫抑制作用的调节性T细胞数量则减少。这种免疫微环境的重塑，不仅增强了机体对肿瘤的免疫反应，还使原本对免疫检查点阻断剂不敏感的前列腺癌对CTLA-4免疫疗法产生了敏感性。

本研究以低成本的合成材料和简单的合成步骤为基础，成功构建了高效实现化学-免疫治疗效应的MIT@ZIF-8纳米药物。这一成果为肿瘤化学-免疫疗法的临床转化提供了极具前景的新策略，尤其为前列腺癌等免疫“冷”肿瘤患者带来了新的希望。

复旦大学附属肿瘤医院博士后李俊宏为本文第一作者，复旦大学附属肿瘤医院戴波教授和国家纳米科学中心孙佳姝研究员为本文通讯作者。

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专家简介

戴波 教授

医学博士、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任

中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会副主任兼秘书长

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专委会副主任委员

中国抗癌协会男性生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长

中国抗癌协会整合泌尿系统肿瘤委员会委员

亚洲机器人泌尿外科学会临床研究委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员

中国产学研合作促进会泌尿外科医学专家委员会委员

中国医药教育协会医疗机器人发展促进分会常务委员

中国老年医学会泌尿外科分会委员

国家肿瘤质控中心前列腺癌质控专家委员会委员

上海市东方英才计划优秀学术带头人、

上海市卫生系统优秀学科带头人、优秀青年人才

上海市泌尿外科学会委员、年度风云人物、仁心医者

复旦大学十大医务青年

专家简介

李俊宏 博士

复旦大学附属肿瘤医院在站博士后

主要研究方向为前列腺癌的内分泌治疗耐药机制和基于纳米技术的免疫微环境调控。以第一作者和共同第一作者在Advanced Science、 Oncogene、Angewandte Chemie International Edition、International Journal of Biological Sciences等杂志发表10余篇SCI论文。主持国家自然科学基金青年科学基金项目。授权专利2项。担任Cell Biology and Toxicology、BMC Urology等杂志的外审专家。曾获复旦大学一等优秀学业奖学金等荣誉

参考文献

审校：Lya

执行：Lya

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来源：医脉通泌尿外科