摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度恶性肿瘤，其中KRAS基因突变被视为最关键的驱动因素，约85%–90%的患者携带该突变，尤其以G12D、G12V和G12R三种亚型最为常见。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度恶性肿瘤，其中KRAS基因突变被视为最关键的驱动因素，约85%–90%的患者携带该突变，尤其以G12D、G12V和G12R三种亚型最为常见。

然而，目前已获批的KRAS抑制剂（如Sotorasib）仅能靶向G12C突变，而该突变在PDAC中占比仅有1%–2%，导致绝大多数患者无法从中获益。面对这一困境，泛KRAS抑制剂（panKRASi）应运而生，其具有广谱抑制多种KRAS突变类型的潜力，因而备受关注。

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心在Science Translational Medicine发表一项重要研究，系统评估了泛KRAS抑制剂BI-2493在PDAC中的治疗效果、机制及其对肿瘤免疫微环境的影响。

研究人员首先通过PRISM大规模筛选平台发现，PDAC细胞系，尤其是KRAS G12D突变型对BI-2493高度敏感。进一步在细胞源性移植瘤（CDX）和人源性移植瘤（PDX）模型中证实，口服BI-2493不仅能够显著抑制肿瘤生长甚至引发消退，还表现出良好的血浆暴露水平和安全性。

图1. panKRASi的基础药理与抗肿瘤活性

在免疫系统完整的小鼠模型中，BI-2493同样显示出强劲的抗肿瘤效果：下游信号蛋白pERK水平和细胞增殖标志物Ki67均明显下降，表明其可有效抑制KRAS信号通路。

图2. panKRASi在正位移植模型中的效应与信号通路改变

值得注意的是，BI-2493还展现出显著的免疫调节能力。治疗后肿瘤微环境发生重要变化：效应免疫细胞如CD8⁺T细胞和CD4⁺T辅助细胞浸润增加，免疫抑制性细胞减少，同时肿瘤细胞表达的T细胞趋化因子（如CXCL9、CXCL10）上调。此外，BI-2493与抗PD-1或抗CTLA-4抗体联用后，抗肿瘤效果显著增强，显示出良好的协同作用。

图3. panKRASi重塑免疫微环境并增强免疫治疗反应

然而研究也发现，在自发性PDAC模型（KPPC模型）中长期应用BI-2493后，肿瘤仍会出现耐药。机制分析表明，耐药肿瘤中YAP1信号通路被激活，这一发现与既往其他KRAS抑制剂的研究一致，提示YAP可能成为绕过KRAS抑制的关键代偿通路。

图4. panKRASi在自发性PDAC小鼠中的疗效与耐药机制

综上所述，BI-2493作为一种广谱KRAS抑制剂，在临床前研究中表现出卓越的药效和双重作用机制：一方面直接抑制肿瘤细胞内的KRAS信号，引起细胞周期阻滞和代谢重编程；另一方面重塑免疫微环境，提升T细胞功能，为联合免疫治疗提供新策略。该药物目前已进入I期临床试验（NCT06056024），为KRAS突变型PDAC患者带来了新的希望。

注：文章图片均来自Science Translational Medicine

参考资料：

Kathleen M. McAndrews et al. An allele-agnostic mutant-KRAS inhibitor suppresses tumor maintenance signals and reprograms tumor immunity in pancreatic cancer. Science Translational Medicine（2025）

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来源：晴晴说科学