摘要：霍华德休斯医学研究所的Vamsi K. Mootha教授团队在《Science Translational Medicine》最新综述中提出：人类如果部分摒弃掉和水分一样重要的氧气，也可能帮助实现生命体的更长存续。

霍华德休斯医学研究所的Vamsi K. Mootha教授团队在《Science Translational Medicine》最新综述中提出：人类如果部分摒弃掉和水分一样重要的氧气，也可能帮助实现生命体的更长存续。

综述包含的这些颠覆性研究不仅可能改写关于生物依赖氧气的经典理论，更在抗衰老领域投下核弹——11%低氧浓度环境，竟使加速衰老小鼠寿命延长50%，甚至逆转晚期神经退行病变！

研究团队突破性提出“未利用氧气致病假说”，揭示了线粒体功能障碍导致的组织高氧状态才是衰老和疾病加速器。如同精密仪器在高湿环境中会加速锈蚀，我们的细胞也在氧气过载环境中经历着“生锈”。而低氧疗法通过重建缺氧感知信号通路的基础活性，激活进化保守的细胞保护程序，在遗传性线粒体疾病、多发性硬化、心肌梗死等模型中展现出跨物种的干预疗效。

更令人振奋的是，科学家还开发出“低氧药丸”组合，通过调控血红蛋白氧亲和力实现组织靶向低氧。配合近红外脑氧监测技术，个性化低氧抗衰方案或将走进现实，让高原医学尽情碰撞长寿科学。

这场可控缺氧的革命，或许正在重新定义人类对抗时间的方向——不久的将来，我们在鼻子上“焊牢”低氧面罩，手持通往百岁健康寿命的时空隧道密钥。

No.1

慢性持续低氧对多种疾病的治疗潜力

当前的分子医学时代专注于研究针对疾病的根本遗传原因，但环境对疾病的贡献可能远超任何单个基因。

饮食、运动、紫外线辐射和污染常被认为是人类健康的关键环境决定因素，环境空气中的氧气量可能是一个同样有影响力的因素。

补充氧气是一种常见的医疗干预措施，目前有超过150万美国人长期进行着氧疗。过去几十年间，至少有4种实验室和临床公认的，基于改变正常组织氧张力的氧气疗法：低氧预处理、远端缺血预处理、急性间歇性低氧、高压氧。

表1：氧气疗法的广泛分类

2016年以来，一些临床前研究揭示了一种全新的氧气疗法，对于多种疾病动物模型具有潜在益处（见表2）——慢性持续低氧（chronic continuous hypoxia, CCH）。

我们将CCH定义为：处在海平面氧气浓度低于21%（正常氧气浓度）的环境中，持续至少3天，且中断时间极短。并且我们按照氧气浓度的不同将CCH分为不同程度：轻度（氧气浓度17%~20.9%）、中度（氧气浓度10%~17%）、极端（氧气浓度中度CCH在临床转化中显示出最大的潜力，因此中度CCH是本综述讨论的重点。

表2：CCH治疗效应的小鼠模型

No.2

来自慢性持续低氧研究的全新氧气生物学

缺氧可能有益健康，这一观点是违反直觉的。也许正因如此，CCH研究揭示了氧气生物学中一些全新的、或曾被低估的概念，这些概念可能帮助我们理解某些疾病的起源，以及全面的低氧治疗机制：

对未利用氧气的新重视

临床医学上通常将氧气运输（“供应”）视为组织氧张力的主要决定因素；然而，CCH的相关研究让我们重新认识到，氧气消耗（“需求”） 对维持稳态组织氧张力的作用同样不容忽视。

在研究CCH对Ndufs4敲除小鼠的治疗效果时，我们发现这些小鼠在21%氧气环境下，大脑中氧气分压（PO2）为60 mmHg，而野生型小鼠仅30 mmHg，这表明，Ndufs4敲除小鼠的脑部存在高氧现象。类似地，线粒体疾病患者在静息和运动时，也会出现静脉高氧。虽然对此现象有多种可能解释，但最简单的解释是电子传递链（ETC）功能失调，导致消耗的氧气太少，未利用氧气导致大脑高氧，可能是疾病的介导因素；这一观点也得到了多种减轻大脑组织高氧的方法（如环境缺氧、严重贫血和增加一氧化碳结合血红蛋白），在Ndufs4敲除小鼠中均显示出治疗效果的支持。

氧毒性——方程的另一端

氧毒性的经典观点主要集中在活性氧（ROS）上，这些物质是抗氧化剂的靶标。

然而，在许多CCH获益的疾病小鼠模型（甚至人类临床研究）中，强效抗氧化剂治疗并未生效。此外，LS和FA的小鼠和蠕虫模型对高氧环境敏感，但过表达ROS解毒酶却无法挽救。这些观察促使我们重新审视氧毒性，我们推测，氧毒性还源自分子氧直接氧化生物分子（如铁硫簇、Fe2+、Cu2+、过硫化物、甲硫氨酸和某些脂质）。缺氧可能通过防止不稳定生物分子的氧化和防止ROS形成来发挥作用，而传统抗氧化剂仅仅靶向ROS。

HIF等缺氧感知信号通路的“背景基调”抑制作用

缺氧诱导因子（HIF）等缺氧感知程序，在缺氧时会被激活，在表观遗传调控中发挥重要作用；此外，缺氧还能调节血管张力，影响血流分布。

然而，这些缺氧感知程序具有“背景基调”，会被高氧环境所抑制。几种2-氧戊二酸依赖酶（调控HIF的重要酶类）的氧气米氏常数（Km）介于30至100 μM之间，接近正常细胞内氧气浓度。在电子传递链（ETC）受抑制的情况下，环境缺氧对稳定HIF的效果大打折扣，因为细胞内氧张力仍相对较高。

提出一个有趣的可能性：在遗传性或获得性ETC功能障碍状态下，CCH或许能够通过恢复缺氧感知通路的“背景基调”来发挥作用。我们已证明，Ndufs4敲除小鼠发生缺氧性肺血管收缩功能障碍，但通过连续呼吸11%氧气3周得以恢复，这表明将环境氧气调整至缺氧感知信号可感知的线性范围内，可以重新恢复此系统。

氧敏感突变体

在经典遗传学中，温度敏感突变体的概念得到广泛认可。我们提出，环境氧气也应具备类似范式。与温度敏感突变体的遗传筛选策略类似，我们实验室进行了全基因组筛选，鉴定出数百种基因敲除，其存活高度依赖于环境氧气。我们将这些基因称为氧气敏感突变体，这一术语已在细菌遗传学中使用，但据我们所知，尚未在哺乳动物遗传学中应用。值得注意的是，这些基因中有76个在人体单基因遗传疾病中发生突变。根据动物研究，NDUFS4和FXN敲除符合氧气敏感突变体的标准。温度敏感和氧气敏感突变的概念对治疗措施研发至关重要。例如，CFTR的∆F508突变（这是大多数囊性纤维化的遗传基础），是一种温度敏感突变体，可稳定该蛋白的小分子是有效治疗方法。类似地，对于那些CCH通过直接影响突变蛋白发挥治疗益处的单基因疾病，模拟缺氧机制的小分子可能成为新的治疗方案。

子宫内的缺氧允许环境

一个更泛化的问题自然而然出现：为什么氧气敏感突变体能够与生命兼容？我们提出，人类疾病等位基因谱可能受到过子宫内缺氧环境的影响。人类基因组有超过30亿个碱基对，致病突变体的总数仅数十万，这可能由于许多突变仅在胚胎期是致命的。就像温度敏感突变体可以在“允许”温度下存活一样，突变或遗传的氧气敏感突变体在胚胎发育期间，可能得到子宫内缺氧允许环境的缓冲（脐静脉的氧分压约为45 mmHg，约为出生后海平面正常动脉氧分压的一半），在出生后则对高氧环境变得脆弱，这些突变体正是可能从CCH中受益的对象。我们的个体发育假说也得到了临床观察的支持，即高氧对早产儿特别有害，因为按发育年龄，他们仍应处在子宫内的缺氧环境中；高浓度补充氧气是导致早产儿视网膜病变的主要风险因素之一。

No.1

从CCH的临床前研究结果推断

遗传性线粒体疾病

迄今为止，已经鉴定出超过300个单基因线粒体疾病的致病基因，但有效的治疗方法完全没有。线粒体疾病的遗传异质性和多效性，使得治疗开发充满挑战，同时多种疾病类型往往超罕见，比如NDUFS4或SDHC突变仅报道过少数病例。

此外，临床前研究表明，CCH对这些疾病的中枢神经系统表现有益，但对心脏表现无效。因此，未来的遗传性线粒体疾病临床试验必须关注患者的基因突变和器官病理，小鼠和秀丽隐杆线虫模型的研究结果，对指导患者选择至关重要。

中枢神经系统炎症性疾病

在3种通过CCH缓解神经功能障碍的小鼠模型中，神经炎症是主要的组织病理学特征。值得注意的是，在Ndufs4敲除小鼠中，白细胞减少减轻了典型的Leigh综合征病变负担。在EAE模型中，CCH通过减少血管渗漏和促进脊髓中白细胞凋亡加速病变恢复。Ercc1 ∆/−小鼠的大脑和脊髓表现出进行性小胶质细胞激活，尽管尚不清楚这一组织病理学发现是否被CCH改善，但CCH确实减轻了神经功能障碍。CCH可能对许多以神经炎症恶性循环为特征的常见年龄相关神经退行性疾病也有益。

缺血-再灌注损伤

CCH在缺血-再灌注损伤的修复中也显示出有益效果。矛盾的是，高压氧治疗在缺血性中风和创伤性脑损伤的小鼠模型中也显示出益处，在这些模型中，高压、高氧抑制炎症并增加血管形成。可以想象，CCH和高压、高氧在不同时间点发挥有益作用，高压、高氧的益处在血管闭塞后早期显现，而CCH的益处则在后期。确定在某些疾病中的最佳环境氧气浓度是否是双相，将需要未来的实验。

No.2

高原流行病学

针对高海拔地区居民的流行病学研究，也可以帮助发现可能适合CCH的疾病。

从海平面到秘鲁拉林科纳达的5100米海拔都有人类的集落，据估计，5亿人生活在1500米以上地区（相当于17.5%氧气浓度），8100万人生活在2500米以上地区（相当于15.4%氧气浓度），1400万人生活在3500米以上地区（相当于13.6%氧气浓度）。男性的心血管疾病是证据最强的在高海拔居民中发病显著降低的疾病类型。来自玻利维亚的新证据表明，海拔3200米是百岁老人最丰富的区域。但必须谨慎从对海拔的观察结果中，推断环境缺氧的有益效果，因为其中有许多混杂因素，比如一些高海拔居民，经历了适应高海拔的遗传选择，而仅仅将低海拔居民迁移到高海拔可能无法复制此过程。

历史为我们提供了一些“实验”案例：1965年至1972年间，印度军队的2万名士兵被分配到与中国边境的3200~4800米海拔地区服役3年，将他们的健康情况与13.07万名驻扎在海平面的战友进行比较。这项研究有两个显著发现，首先，与代谢不良相关的疾病在高海拔服役士兵中的发病率更低——高血压（减少24%）、2型糖尿病（减少87%，并且OGTT的葡萄糖曲线下面积减少）、缺血性心脏病（减少77%）；其次，活动性肺结核的发病率在高海拔服役士兵中降低80%。

几个世纪以来，人们已经知道高海拔对结核有治疗作用，至今结核的发病率、患病率和严重程度在高海拔地区较低。CCH作为结核潜在疗法的作用，可能通过在感染部位以HIF依赖性方式增强巨噬细胞IFN-γ产生，值得进一步研究。

No.3

高通量筛选

我们实验室进行了高通量筛选，以鉴定氧气敏感突变体，具体是将那些在21%氧气下选择性必需、而在1%氧气下非必需的基因敲除。我们确定了可能适合CCH治疗的候选基因，这些基因具有疾病相关突变。通过使用靶向约2万个基因的K562敲除细胞全基因组库，暴露于1%、5%或21%氧气15天，已识别出213个此类基因，这些基因在编码线粒体蛋白的基因中高度富集，其中76个基因具有已报告的单基因遗传疾病变异。

线粒体蛋白编码基因在与电子传递链（特别是复合物I）、铁硫簇稳态、II型脂肪酸合成和硫辛酸合成相关的基因中高度富集，后续工作证实了硫辛酸在缺氧细胞培养中的非必需性。24个线粒体外的候选基因与多种细胞过程相关。细胞系中的遗传筛选可以帮助发现适合CCH的单基因遗传疾病，但根据我们的经验，还需要在动物实验中进行进一步验证。

CCH临床转化中面临的一个主要挑战是，临床前模型持续吸入的氧气浓度低于或等于11%，且没有中断，一旦动物恢复到正常氧气浓度，疾病就会复发。不幸的是，临床前模型新证据还表明，较低强度的方案可能无效，而每日循环的间歇性低氧方案（例如16小时11% /8小时21%）不仅可能无效，甚至可能有害，可能与红细胞生成反应有关。CCH的临床前模型主要集中在“吸入性低氧”（利用增加氮气使环境空气中氧气含量降低）作为实现组织低氧的手段。以下是一些实现治疗性缺氧的方案，未来可以单独或联合使用：

No.1

便携式面罩和家用氧气调节器

可以使用制氮气设备降低环境空气中氧气相对含量，实现吸入性低氧，例如，一些耐力性运动的运动员长期使用“高住低训”的策略来提升运动表现，在海平面地区睡眠休息期间，使用“高原帐篷”通过增加氮气稀释环境空气来提供缺氧环境；此外，便携式“高原发生器”可以过滤掉环境空气中的氧气，让氧气浓度降低至9%，使运动员能达到模拟高海拔环境训练。这些消费级设备目前已在市场上销售，它们的小型化进展将大大促进患者的长期便捷使用。我们设想未来的空气调节器，不仅可以调节温度和湿度，还可以调节氧气浓度。

图注：左右滑动查看设备

No.2

移居高海拔地区

全球有1400万人永久居住在3500米以上的地区（氧气浓度13.6%），符合低氧疗法适应证的患者，可以移居到高海拔地区实现“自然”CCH。3500米以上的人类永久定居点，分布在阿根廷、不丹、玻利维亚、智利、中国、印度、吉尔吉斯斯坦、尼泊尔、秘鲁和塔吉克斯坦。尽管许多高海拔定居点是小村庄，可能需要建立医疗基础设施，来照顾复杂疾病患者。但其中也包括一些大城市，例如秘鲁的埃尔阿尔托（海拔4150米，氧气浓度12.5%），拥有约100万人口，表明它可以容纳患者，而不会对当地基础设施造成过大压力。

No.3

服用小分子“低氧药丸”

这可能是最实用的方案。通过增加血红蛋白对氧气的亲和力（氧解离曲线左移），可以降低组织氧气，使得在任何给定的动脉氧张力下，向组织释放的氧气减少。

两种已知的血红蛋白修饰——碳氧血红蛋白和高铁血红蛋白，具有显著的左移效应。碳氧血红蛋白在浓度高达14%时被认为是安全的（基于对重度吸烟者的观察），因此一氧化碳已在超过25个临床试验中用于多种疾病的治疗。过去十年间，药理学使氧解离曲线左移的努力在关于镰状细胞贫血的研究中取得了进展，维持氧合血红蛋白状态，可以减少血红细胞镰状变形，减轻血管阻塞和溶血，FDA已批准两种小分子药物：分别是用于镰状细胞贫血的voxelotor（之前称为GBT440）和用于溶血性贫血的mitapivat。

我们实验室最近在Ndufs4敲除小鼠中进行了“低氧药丸”的临床前概念验证。通过使用GBT440增加血红蛋白对氧气的亲和力，同时联用HIF-2α抑制剂PT2399（已获批用于肾癌）抑制代偿性红细胞生成反应，野生型小鼠的脑组织氧张力降低了36%，与持续吸入11%氧气的效果相似。联用HIF-2α抑制剂对于实现脑组织低氧至关重要，因为仅使用GBT440所导致的血红蛋白增加反而提高了脑氧张力。在Ndufs4敲除小鼠中，这种药物组合增加了中位和最大生存期，以及改善了运动功能，并减轻了磁共振影像学脑损伤表现。“低氧药丸”对生存期的影响不如持续吸入11%氧气那么显著，可能是由于GBT440的半衰期较短，以及出于实际原因仅每周5天给药。我们注意到GBT440获得FDA批准，但因在镰状细胞贫血患者中的安全性问题，最近已撤市，具体细节尚未披露。无论如何，这项工作表明，“低氧药丸”在药理学上是可行的。

No.4

降低动脉氧含量的手术

治疗性放血是现代医学治疗铁过载疾病（如血色病、真性红细胞增多症和皮肤卟啉症）的有用手段，长期每月去除高达300毫升的血液，使血红蛋白维持在约10 g/dl的水平是可以耐受的。另一种降低动脉血氧含量的手术干预，是故意制造解剖性分流，使去氧血从右心系统流入体循环，而不在肺中氧合。考虑到导致缺氧的严重先天性心脏缺陷一般需要外科修复，故意制造心脏分流的想法，乍听之下似乎与缺氧的治疗性目的相悖，但实际上，这种方法已有先例。人为制造直径8毫米的房间隔缺损，正在被研究用于治疗射血分数保留的心力衰竭（这种疾病情况下，运动时外周氧气摄取减少是常见的）。放血和制造分流都不太可能成为安全实现组织低氧的主要手段，但它们可以作为辅助措施，减轻代偿性反应。

图注：左右滑动查看图解

No.1

从小鼠外推到人类？

将小鼠的研究结果外推到人类总是具有挑战性，尤其是小鼠与人类之间的氧气生理差异需要特别关注：

首先，基础代谢的差异，使得将特定CCH方案直接转化到人类变得复杂，小鼠的静息氧气消耗每单位体重约为人类的5倍。其次，小鼠心脏在增加心输出量方面的储备能力较低。第三，在静息状态下，小鼠仅将3%的心输出量分配给大脑，而人类则约为15%。第四，尽管所有物种（尤其是人类）对组织氧张力的高质量直接测量数据相对缺乏，但现有数据表明，人类基线脑组织氧张力略高于啮齿动物。第五，人类的血红蛋白对氧气的亲和力高于小鼠（人类p50约为27 mmHg，小鼠p50约为45 mmHg）。

由于这些根本差异，人类所需的低氧“剂量”很可能与小鼠不同，可能更高，也可能更低，难以预测。此外，人类患者在氧气代谢方面的关键参数多样性，远远胜于实验室小鼠，因此最佳方案可能需要根据个体患者进行个性化调整。

No.2

在年轻还是年长个体中开始治疗？

小鼠研究还提醒我们，CCH的时机可能决定其总体效益/风险比。尽管在4周龄时开始的CCH延长了快速衰老小鼠的寿命，但在21月龄时开始的持续11%氧气却加速了野生型C57BL/6小鼠的死亡，死因是肺动脉高压和右心衰竭。

类似地，虽然热量限制在多种物种中可延长寿命，但在2岁后开始的热量限制反而加速了小鼠的死亡。迄今为止，CCH在12月龄以下的小鼠中已证明是有益的。可以揣测，CCH的益处可能仅限于年轻个体。考虑到年长个体的静息耗氧量减少，安全实现组织氧张力降低可能更加困难。24月龄小鼠与12月龄小鼠相比，整体静息耗氧量减少了19%，人类随着年龄增长，也有类似的减少。此外，12月龄以上小鼠的神经病理是否能够逆转仍需测试，因为它们神经损伤恢复的速度慢于年轻小鼠。

No.3

如何测量组织氧张力？

CCH的临床开发将受益于测量组织氧张力的新工具，这是关键的药效学标志。即使在小鼠中，使用侵入性探头测量脑氧张力也因空间异质性而复杂，毛细血管血流的微小变化会导致“缺氧口袋”的自发形成。当然，在人类中，这种直接测量很少可行。有几种非侵入性方法，如血氧水平依赖的MRI结合相位对比成像、与吸入15O标记的分子氧结合的正电子发射断层扫描，以及近红外光谱法的脑氧合计量，提供了脑组织氧张力的相关指标，但每种方法都有其局限性。近红外光谱法的脑氧合计量使用与动脉氧饱和度探头相同的原理，检测氧合与去氧血红蛋白对近红外光的差异吸收。尽管不甚完美，但通过近红外光谱法测得的脑血红蛋白饱和度与脑组织氧张力的相关性足够高，可以可靠地从已知的正常氧气基线中识别脑组织低氧。由于其便利性和连续记录能力，近红外光谱法已广泛用于麻醉监测，并指导了优化脑氧合的临床试验干预。尽管我们对近红外光谱法作为CCH临床试验中的测量工具持乐观态度，但在体内定量测量细胞水平氧张力的非侵入性方法仍然是一个重要的未满足需求。

No.4

缺氧的急性与长期危害

CCH的安全性问题需要仔细识别潜在收益大于风险的人群。CCH的第一个安全性问题是缺氧的急性影响，其严重程度从急性高原病（头痛、恶心和嗜睡），到潜在致命的高原肺水肿和脑水肿并发症。缺氧的这些急性影响通常可以通过逐渐适应来减轻。然而，许多低海拔居民迁移到高海拔后会经历慢性高原病，甚至在一年后也会出现微小但可测量到的认知功能下降。慢性缺氧介导的肺动脉血管收缩在至少5%的居住在3200米以上（氧气浓度14.1%）人群中导致肺动脉高压和右心衰竭的迹象，尽管因这种生理异常出现症状的人群比例尚不清楚。居住在高海拔地区的慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率更高；CCH在缺氧性肺病患者中不太可能被耐受。某些罕见疾病在终身高海拔居民中出现的频率更高，如颈动脉体肿瘤，这在低海拔居民中极为罕见。将CCH视为长期治疗的考虑应仅限于那些预后极差且治疗选择稀缺的病症。

No.5

有效性的壁垒——稳态机制

吸入性低氧并不能保证组织低氧，特别是脑组织低氧，因为人类有强大的稳态机制来保护脑组织氧合。喜马拉雅山的一组17名徒步旅行者，使用近红外光谱法测量的脑血红蛋白氧饱和度从海平面的65%轻微下降到3450米的60%；只有在海拔超过4400米（氧气浓度12.1%）时，才观察到明显下降到约50%。在健康志愿者中，在6小时内从海平面上升到3700米（氧气浓度13.2%），静息脑血红蛋白氧饱和度与海平面相同，只有运动后才会下降（然后在运动后恢复期间超过静息饱和度）。在3250米的吉尔吉斯斯坦本地高海拔居民的研究中，与健康低海拔居民相比，脑血红蛋白氧饱和度没有差异。

这些研究表明，直到海拔约4000米时（氧气浓度12.7%）时，脑氧合的可靠下降才会发生。这一观察与健康志愿者在接触13%氧气时所发生的生理代偿相符，包括急性过度通气（约20%的肺泡二氧化碳分压下降，导致肺泡中的氧分压增加）、心动过速引起的心输出量增加（约18%，增加全身氧气输送）、脑血流量增加（约25%），以及在48小时内开始，但需要6周才能达到完全效果的红细胞生成增加（使血细胞比容增加约50%）。事实上，血细胞比容对海拔的反应非常敏感，在1000米海拔就观察到相对于海平面的平均血细胞比容增加。

对于希望通过低氧实现正常脑氧张力的脑高氧患者，考虑稳态反应对于CCH的临床转化至关重要。也许这些代偿反应在患有线粒体疾病的患者中，会比健康志愿者更少成为低氧治疗的阻力。具有电子传递链功能障碍的小鼠对缺氧的生理反应受损，如缺氧通气驱动、缺氧性肺血管收缩和缺氧性红细胞生成反应，但我们仍在等待相关线粒体疾病人类患者对CCH的生理反应的数据。

No.6

CCH治疗的持续时间与耐受性

低氧的所需持续时间，可能根据适应证不同会有很大差异。对于缺血性损伤的康复，有一个明确的最大恢复窗口，几周到几个月的治疗可能就足够了。在急性心肌梗死康复的小鼠模型中，2周的CCH非常有益，而3周则增加了死亡率。相比之下，对于单基因疾病，假设CCH的需求将是终身的，尽管在某些儿童期发病的疾病（如LS）中，如果在关键的发育里程碑期间提供CCH，可能会获得显著的益处，因为这些时期的发作性失代偿尤其具有破坏性。也尚不清楚在不失效或不增加危害的情况下，低氧治疗的最大允许中断时间。

不仅CCH，所有的新疗法都面临类似挑战。临床试验的目的是在人体中检验假设，在开始时便存在固有的不确定性。与其他新疗法一样，只要在各阶段严格考虑安全性和有效性，CCH的临床验证也能在不确定条件下推进。

临床试验的设计与目标

CCH在相对常见疾病（如多发性硬化、急性心肌梗死后康复）和罕见遗传疾病（如线粒体疾病、弗里德赖希共济失调症（FA））中均展现出临床前潜力。常见疾病患者群体更大，治疗周期也可能较短，而罕见疾病则具有更高的未满足需求。线粒体疾病（如Leigh综合征）因其遗传和表型异质性，以及儿科疾病特性，研究难度较大；相比之下，FA具有明确的自然病程、青少年发病特点及已验证的疾病严重性指标，可能更适合作为研究对象。

首次人体试验的研究人群与目标

大多数新疗法首先在健康志愿者中测试安全性、耐受性和药代动力学（一期），但对于基因疗法或细胞毒性化疗等疗法，首次人体试验通常直接在患者中进行。对于吸入性低氧，或诱导中度组织低氧的小分子药物，首次试验可优先选择组织高氧症患者，以避免健康志愿者直接暴露于缺氧风险。一期试验的首要任务是确定CCH的“最大安全剂量”，例如通过逐步降低环境氧气浓度并监测不良反应。将红细胞生成素和血红蛋白的反应可作为药效学生物标志物，在脑疾病的研究中，近红外光谱法的脑氧合计量可能有用。

试验持续时间、地点与试验后护理

试验设计需优先考虑安全性，患者的环境氧气降低应更渐进。一旦确定最大安全剂量，可在相关疾病生物标志物上测试（二期），并在关键研究中评估实际临床结果（三期）。对于罕见疾病，常采用将多个阶段结合的试验设计（如一期/二期），以便患者无缝过渡到下一阶段。对于持续CCH后恢复至正常氧气浓度的风险尚不明确，需确保患者在试验后能继续获得有效治疗，例如提供高海拔居住选项或完全调节氧气的住房。

后期试验的持续时间取决于疾病的自然病程。小鼠研究表明，线粒体疾病的神经功能改善可能在数周内显现，影像学病灶也可逆转。然而，人体中潜在效果的时间尚不确定，需准备更长期的试验。例如，FA的关键试验持续了48周。对于超过2周的试验，移居高海拔地区或“低氧药丸”方案可能是更可行的选择。

我们目前正处于CCH研究的第一个十年，该领域在未满足需求高的罕见疾病和常见疾病中都展现出巨大的临床前潜力。我们预计，随着CCH向临床推进，氧气生理的新机制可能被陆续发现，同时也将催生测量和操控氧气的新技术，广泛应用于生物医学领域。CCH的分子机制研究或将揭示新的药物靶点，但由于氧气参与众多细胞反应，CCH本身可能是实现最大临床益处的必要条件。正如高海拔结核病疗养院的建立（1889年）早于抗结核药物的发明（1940年代），针对CCH本身及其机制启发的疗法的研究应并行推进，以安全有效地缓解相关疾病。

[1] Rogers RS, Mootha VK. Hypoxia as a medicine. Sci Transl Med. 2025 Jan 22;17(782):eadr4049. doi: 10.1126/scitranslmed.adr4049.

来源：医学顾事