免疫联合治疗新方向：华科大研究证实胰腺癌微环境调控靶点

摘要：3月31日，华中科技大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PPY-Induced iCAFs Cultivate an Immunosuppressive Microenvironment in Pancreatic C

【导读】胰腺导管腺癌（PDAC）的特征是癌细胞被丰富的基质成分所包围，这可能是其对包括免疫疗法在内的各种治疗干预措施响应有限的原因。

3月31日，华中科技大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PPY-Induced iCAFs Cultivate an Immunosuppressive Microenvironment in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人员通过单细胞 RNA 测序分析筛选出癌细胞分泌蛋白，并验证了胰多肽（PPY）是一种有效的诱导剂。研究人员通过人类胰腺导管腺癌（PDAC）组织微阵列、原位同种异体移植小鼠模型和共培养实验，证实了 PPY 在 iCAF 诱导中的关键作用。机制研究揭示，PPY 通过表皮生长因子受体（EGFR）激活非经典 NF-κB 通路诱导 iCAFs。尤其是，在 KPC（KrasLSL-G12D/+；Trp53LSL-R172H/+；Pdx1-Cre）小鼠中，靶向 PPY 可增强抗 PD-1 免疫治疗的效果，这从 PET-CT 成像显示的肿瘤负荷降低和生存率提高得到了证实。这项研究有望为通过靶向 iCAFs 的关键诱导剂来改善 PDAC 的免疫治疗提供一种新策略。

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死率极高的疾病，5 年生存率约为 10%，对包括免疫疗法在内的多种治疗手段反应不佳。通常认为胰腺癌是一种免疫学上的“冷”肿瘤，其肿瘤微环境（TME）中缺乏有效识别和清除癌细胞的免疫细胞群，同时存在大量免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。理解并调节这种“冷”免疫环境可能是改善 PDAC 免疫治疗效果的关键。

新的证据表明，癌相关成纤维细胞（CAF）表型具有高度动态性，能够相互转换，这取决于胰腺导管腺癌（PDAC）微环境中的空间和生化线索。包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-17A（IL-17A）、成纤维细胞生长因子19（FGF19）和环状CUL2（circCUL2）在内的多种因素已被证实可诱导炎症型CAF表型，并导致PDAC预后不良。相反，抑制Hedgehog通路已被证明可减少肌成纤维细胞型CAF（myCAF）的数量，同时增加免疫调节型CAF（iCAF）的数量，从而形成更强的免疫抑制微环境。这些发现凸显了针对iCAF诱导和转化进行靶向治疗作为增强PDAC免疫治疗效果策略的潜力。有必要确定更精准的方法，专门调节胰腺肿瘤微环境中的免疫抑制性癌相关成纤维细胞。

PPY 诱导的癌相关成纤维细胞重塑胰腺导管腺癌免疫微环境并促进癌症进展

研究人员研究了 PPY 诱导的 iCAFs 对胰腺导管腺癌（PDAC）免疫微环境的影响。首先，研究人员对原位同种异体移植小鼠模型的癌组织中免疫细胞浸润情况进行了全面分析。尤其是，研究人员注意到 PPY 过表达组中耗竭的 CD8+ T（Tex）细胞浸润增强。这些细胞对癌细胞仅施加微弱或短暂的免疫压力，使其逆转成为免疫治疗策略的关键目标。相反，在癌细胞中下调 PPY 导致肿瘤微环境（TME）中 iCAFs 的比例降低，同时 M2 巨噬细胞和 MDSCs 的浸润减少，但 T 细胞水平升高。值得注意的是，CD8+ T 细胞的浸润高于对照组，而 Tex 细胞的比例则相应下降。更重要的是，通过体内成像系统（IVIS）评估肿瘤体积时，PPY 过表达组的肿瘤体积大于对照组，而 PPY 下调组的肿瘤体积小于对照组。这些发现与实验终点时提取的肿瘤组织的肉眼图像一致。

研究结果表明，PPY 诱导的 iCAFs 可通过将巨噬细胞极化为 M2 表型并促进 MDSC 的募集，在胰腺导管腺癌（PDAC）中培养出免疫抑制环境。这些免疫抑制细胞可能导致肿瘤微环境（TME）中 CD8+T 细胞数量减少以及其耗竭表型。近期研究表明，通过阻断 PD-1 或其他抑制性通路可实现 Tex 细胞的重新激活，这为抗肿瘤治疗提供了潜在途径。

PPY 诱导的癌相关成纤维细胞培养了胰腺导管腺癌的免疫抑制微环境，并促进癌症进展。

结论

总之，本研究在体外和体内筛选并验证了 PPY 是诱导 iCAFs 的强效诱导剂，并通过 PPY-EGFR-NF-κB2 轴阐明了其作用机制。PPY 诱导的 iCAFs 在胰腺导管腺癌（PDAC）中创造免疫抑制微环境的关键作用，凸显了其作为增强免疫治疗效果的治疗靶点的潜力。这项工作为开发靶向胰腺癌细胞与 CAFs 之间通讯的联合疗法奠定了基础，有可能改善 PDAC 患者的预后。

参考资料：

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！