摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）是肿瘤治疗的重要手段，凭借其在多种组织学肿瘤类型中广泛的生物活性，为无数患者带来了持久对抗肿瘤的希望 ，改写了肿瘤治疗的格局！然而，当下，仅有部分患者能从 ICI 治疗中获益，不少患者在治疗后遭遇复发难题，部分患者甚至产生耐药性，这无
免疫检查点抑制剂（ICI）是肿瘤治疗的重要手段，凭借其在多种组织学肿瘤类型中广泛的生物活性，为无数患者带来了持久对抗肿瘤的希望 ，改写了肿瘤治疗的格局！然而，当下，仅有部分患者能从 ICI 治疗中获益，不少患者在治疗后遭遇复发难题，部分患者甚至产生耐药性，这无疑给抗癌之战带来了新的挑战。但这绝不是终点，而是新的起点！
与此同时，治疗性癌症疫苗作为抗癌领域当之无愧的抗癌新武器，可训练免疫系统精准对抗肿瘤，激发针对肿瘤细胞的肿瘤特异性 T 细胞新反应。
更为振奋人心的是，将免疫检查点抑制剂（ICI）和癌症疫苗联合治疗，已经成为肿瘤疫苗临床试验的常用策略。这一强强联合的方案，正在开启肿瘤治疗的新纪元！临床实践与试验数据表明，这一联合疗法在肺癌、黑色素瘤、食管鳞状细胞癌、胰腺癌等多种癌症的治疗中成效显著，为众多癌症患者带来新的希望。
一、从免疫逃逸到反击：破解癌细胞借助PD-1“逃生诡计”，开启肿瘤免疫治疗新征程
免疫系统在各类疾病，尤其是肿瘤监视与清除过程中，发挥着至关重要的作用。多数情况下，免疫系统能够识别癌细胞为“异己”，对肿瘤生长进行一定程度的抑制。然而，肿瘤细胞会通过改变自身特性来逃避机体免疫防御。肿瘤细胞常采用两种主要策略来躲避免疫系统的攻击。一方面，肿瘤细胞表达免疫检查点分子，抑制T细胞的正常活化与成熟，从而下调免疫反应并营造免疫“耐受”环境；另一方面，癌细胞产生能够抑制免疫细胞杀伤功能的分子，削弱免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，癌细胞过度表达PD-L1检查点蛋白，致使原本能够攻击肿瘤的T细胞失去活性。PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）是一种关键的免疫检查点蛋白，存在于T细胞及其他免疫细胞表面。PD-1与其他细胞表面的伴侣受体PD-L1或PD-L2结合后，会向T细胞传递信号，使其免疫功能瘫痪。这种机制原本是为了防止机体免疫反应过度，避免自身免疫性疾病的发生。而程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）是B7配体家族的1型跨膜糖蛋白，对T细胞功能的调节发挥着重要作用。但肿瘤细胞识别T细胞上的PD-1蛋白后，会上调自身PD-L1的表达，二者结合致使T细胞凋亡，肿瘤细胞借此实现免疫逃逸。
针对这一机制，抗PD-1检查点抑制剂应运而生。这类抑制剂中的抗体能够与PD-1蛋白结合，阻止其与PD-L1或PD-L2结合，使T细胞摆脱抑制，在肿瘤微环境中保持活性。此类药物通过阻断PD-1与PD-L1的信号通路，恢复T细胞免疫功能，进而达到治疗癌症的目的（详见下图）。
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注：免疫检查点抑制剂通过靶向免疫检查点蛋白，来增强抗癌活性。这里的抗体阻断了两种不同的检查点蛋白：T细胞上的PD-1（以黄色突出显示）及其相应的配体，肿瘤细胞上的PD-L1（以橙色突出显示）。
二、个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂，助晚期食管鳞状细胞癌患者达部分缓解，肿瘤缩小36.4%
食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌中最常见的组织学类型。尽管多学科治疗手段持续发展，但其整体预后依然欠佳。近年来，抑制程序性死亡1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体被研发出来，让包括ESCC在内的多种恶性肿瘤患者，在治疗上取得了显著效果。然而，受耐药性影响，仅有少数患者能从中获得临床获益。此前有研究显示，癌症疫苗与PD-1免疫检查点抑制剂联合使用，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、人乳头瘤病毒16相关癌症的治疗中，展现出了良好疗效。鉴于此，研究人员尝试将癌症疫苗与PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗方案，应用于食管鳞状细胞癌。
近期，《美国癌症研究杂志》报道了我国一例晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，在首次接受个性化mRNA（信使核糖核酸）疫苗治疗后，实现部分缓解的病例。该患者为67岁男性，最初被诊断为中段食管鳞状细胞癌，病理分期T2N1M0，并接受了根治性食管切除术。然而遗憾的是，9年后经胃镜及纵隔增强CT检查，确诊食管癌复发，并伴有纵隔淋巴结转移。于是，该患者入组mRNA疫苗临床试验（NCT03468244），这是他首次使用mRNA疫苗。在治疗过程中，患者接受个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂注射，每3周进行一次，共计4个周期。
结果显示：患者实现部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均为457天，缓解持续时间（DOR）为377天。依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版指南，在第2周期、第4周期，以及第154天、第247天和第457天，影像学评估发现，纵隔淋巴结存在两个靶病灶，与接种前相比，第4周期后病灶短轴总和从51mm降至29mm，减少了36.4%，达到部分缓解标准（详见下图）。值得注意的是，左侧淋巴结在第154天已无法准确测量，第247天和第457天更是无法清晰显影。此外，即便停止疫苗治疗38周后，肿瘤仍在持续缩小。
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三、SARS-COV-2mRNA疫苗+免疫检查点抑制剂，让非小细胞肺癌中位总生存期翻倍
在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项关于“应用SARS-COV-2mRNA疫苗联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗非小细胞肺癌及黑色素瘤”的临床研究成果备受瞩目。该研究规模庞大，共纳入2406例III/IV期非小细胞肺癌患者、757例转移性黑色素瘤患者，为探索癌症治疗新路径提供了有力数据支持。
结果显示：在非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列中，研究发现免疫检查点抑制剂（ICI）治疗效果与SARS-COV-2mRNA疫苗接种时机密切相关。在开始ICI治疗后的100天内接种疫苗的患者，生存数据显著提升，中位总生存期（OS）增加一倍，从558天跃升至1120天；三年总生存（OS）率也从30.7%提升至57.2%（风险比HR0.57，95%置信区间CI0.44-0.74，p
在转移性黑色素瘤患者队列中，在开始ICI治疗100天内接种SARS-COV-2mRNA疫苗，同样与多项生存指标的改善紧密相连。患者总生存期显著延长（HR0.42，95%CI 0.24-0.74，p=0.003），无远处转移生存期（HR0.66，95%CI0.42-1.05，p=0.023）和无进展生存期（HR0.64，95%CI 0.44-0.92，p=0.022）也得到明显提升，为黑色素瘤治疗开辟了新思路。
综上，SARS-COV-2mRNA疫苗不仅能够促使广泛组织学类型中PD-L1表达增加，增强肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性；更在与ICI联合应用于转移性黑色素瘤和NSCLC患者时，显著提升患者的生存率！
四、mRNA-4157与派姆单抗联合出击，黑色素瘤远处转移/死亡风险锐减62%
在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，公布了“mRNA-4157（V940）联合派姆单抗（Keytruda）治疗高危III/IV期黑色素瘤”的IIb期临床试验的惊艳数据。本次研究共入组157例已完全切除的高风险皮肤黑色素瘤（ⅢB/C/D和Ⅳ期）患者，并将其分为两组：即派姆单抗单药治疗组（n=50）、mRNA-4157疫苗+派姆单抗联合治疗组（n=107）。
结果显示：mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，将高危III/IV期黑色素瘤患者的远处转移或死亡风险降低了62%，复发或死亡风险降低了49%，并显著延长了患者生存期。与派姆单抗单药治疗组相比，联合治疗组优势明显，18个月无复发生存（RFS）率为62.2%（单药治疗组）vs78.6%（联合治疗组）；18个月无远处转移生存期（DMFS）率分别为76.8%（单药治疗组）vs91.8%（联合治疗组）。
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五、小编寄语
自PD-1被发现的20余年来，大量的实验研究证明了PD-1阻断剂对多种实体和血液系统恶性肿瘤具有临床疗效，为癌症治疗带来广阔前景。然而，耐药性问题限制了免疫抑制治疗的效果，即便通过联合用药提升免疫检查点抑制剂疗效的研究正在广泛开展，免疫治疗仍面临挑战。当下，免疫检查点抑制剂与癌症疫苗、肠道菌群等的联合使用成为研究热点，期望借此最大程度降低耐药性，减少免疫相关不良事件，提升免疫治疗效果。展望未来，随着抗癌研究的持续深入，期待新疗法早日上市，造福更多的癌症患者。如果您还想了解PD-1抑制剂或癌症疫苗的更多讯息，可将治疗经历、近期病理及影像学检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
六、参考资料
[1]Wang B,et al.Personalized mRNA vaccine combined with PD-1 inhibitor therapy in a patient with advanced esophageal squamous cell carcinoma. Am J Cancer Res. 2024 Aug 25;14(8):3896-3904.
[2]Grippin A J,et al.995MO Association of SARS-COV-2 mRNA vaccines with tumor PD-L1 expression and clinical responses to immune checkpoint blockade[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S677-S678.
[3]Weber J S,et al.Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study[J]. The Lancet, 2024, 403(10427): 632-644.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract
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