摘要：过去六十年，全球实验室里的生物学家，用尽毕生精力，拼出了15万个蛋白质结构。一个接一个，一年几个，几十年几万个，极慢。

过去六十年，全球实验室里的生物学家，用尽毕生精力，拼出了15万个蛋白质结构。一个接一个，一年几个，几十年几万个，极慢。

然后，一个AI团队用两年时间，搞定了两亿。这事很难，难到连顶尖科学家都拿它比作生物学的“费马大定理”。难在哪？难在我们根本不知道，任意一段氨基酸链会怎么在三维空间里折叠。

每一个蛋白质，都是一串氨基酸。氨基酸很简单，二十种，每个都带个侧链，前端是氨基，后端是羧基。氨基和羧基相连，形成肽键，连成链。

问题是，这条链会自己“卷”起来。

不是随便卷。氢键、范德华力、电荷吸引、疏水作用、溶剂干扰，交错拉扯，最终稳定成一种只有一种的三维形状。这个形状决定蛋白质的功能。

比如，血红蛋白一定要有氧结合位点，肌肉蛋白要变形收缩，这些都靠它“卷”得对。

但它怎么卷，没人知道。

理论上，我们可以一个一个计算。麻烦是，即使只有35个氨基酸的短链，也有10的几十次方种构型。你让一台纳秒级超级计算机去算，算到宇宙冷却都不一定收敛。

所以只能实验。

最经典的是X射线晶体学。把蛋白质做成晶体，打X光，收集衍射图谱，逆推结构。

第一个成功的是1950年代的英国生化学家约翰·肯德鲁。他从马心脏提取肌红蛋白，失败。转向鲸鱼，从秘鲁进口一大块鲸肉，终于结晶成功。干了12年。

结果结构像一团扭曲的金属管子，被戏称“本世纪最大粪团”。但诺贝尔奖也跟着来了。

接下来几十年，靠这种方法，全球科研界逐步解析出10万个蛋白质，靠的是真金白银和人命堆出来的。一个博士，可能几年只为一个蛋白拼命。还不一定搞出来。

于是问题来了——能不能反过来？已知序列，直接推结构？

这被称为“蛋白质折叠问题”，被列入21世纪最重要的科学挑战之一。

1994年，马里兰大学教授John Moult发起了CASP比赛：不给结构，只给氨基酸序列，让你们来猜。比赛两年一次，全世界的模型都去蒙，谁最接近实际结果，谁赢。满分100，超过90即视为“解出”。

前几届没人过40，直到David Baker出现。他是蛋白质结构预测领域的先行者，用Rosetta程序建模。问题是，算力不够。他想了个办法，把程序开源做成分布式计算项目——Rosetta@home，谁电脑闲着就一起帮忙跑。

跑着跑着，一堆人看着屏保觉得自己也能比程序做得好。于是又做成游戏《FoldIt》，让玩家拉着氨基酸链折来折去。还真猜对了一个HIV关键蛋白。还真被X射线验证了结构是对的。玩家居然上了论文作者名单。

这个小插曲，埋下了后面的伏笔。

因为，有个叫Demis Hassabis的人，也玩了这个游戏。他是围棋AI AlphaGo的主脑。打败李世石后，他把目标转向科学，成立了DeepMind。

接下来发生的事，生物界震动、AI界震惊。

2018年，AlphaFold 1横空出世。模型基于深度神经网络，输入蛋白质序列和物种之间的同源序列比对表（进化表），输出一个二维矩阵，叫“pair representation”。

这个矩阵标注出任意两个氨基酸之间的空间距离、旋转关系。再用这个距离矩阵，折成三维结构。问题是，还是不够准。CASP13得分只有70，没到“解出”标准。

Hassabis拉来牛人John Jumper，干脆重写架构。重点是Evoformer——一种双塔Transformer结构，一边处理进化信息，一边处理几何信息。

两边不断交互。你发现这两个氨基酸共变，我告诉你它们物理上不可能靠近；你测出三角不等式被破坏，我告诉你共变关系可能是假的。

交换48轮，再喂给结构模块。这个模块的任务，就是在三维空间里，把每个氨基酸单独放进合适的位置，然后让它们自己成链。不是强行拉链，是自然收敛。

这个过程反复3轮。

最终，AlphaFold 2出现，参加2020年CASP14，横扫所有模型，几乎对所有蛋白质都“猜对了”。

得分：92。

史无前例。

DeepMind随后一口气公布了两亿条蛋白质结构，几乎覆盖自然界已知全部。只需要序列，它就能还你结构。精度高到可以当实验结果用了。全球生物实验室瞬间集体加速三十年。

而AlphaFold 2用到的关键算法之一，是Transformer架构中演化出的“注意力机制”，也就是ChatGPT用的那套东西。区别是，GPT处理的是单词，AlphaFold处理的是氨基酸。

注意力机制能处理顺序关系、上下文依赖、共现概率，在语言中能猜词，在蛋白中能猜共变氨基酸的空间关系。这是跨领域共通的底层机制。

但AlphaFold只能预测自然界已有的蛋白。

David Baker没闲着。他另起炉灶，不预测，而是生成。用扩散模型“RF Diffusion”，干脆设计全新蛋白。比如要设计能中和蛇毒的抗体，以前得用蛇毒打动物，取抗体提纯，过程漫长，还会引发过敏。

现在可以直接人工设计人类兼容的抗毒蛋白，工业量产，几天出货。这套东西也能做疫苗、做抗癌、做碳固定、做塑料降解酶。

更夸张的是，DeepMind用类似技术搞晶体结构预测，项目叫GNoME，一口气挖出了220万个晶体材料，其中40万是稳定材料，有望用于电池、半导体、甚至超导体。

人类科学像被推了一把，从模糊地走、突然能跑，再可能直接飞。

AlphaFold没靠新数据，它靠的是更好的网络结构、更深的表示能力、更广的交互机制。也就是说，人类靠深度理解和结构创新，终于跨过了原来看不到尽头的瓶颈。

一旦AI在某个点上实现十万倍提速，所有旧流程都会被重构。

来源：老胡科学