摘要：重症肝病及肝衰竭患者普遍存在复杂的凝血功能障碍，传统观念倾向于积极纠正凝血指标以预防出血，然而近年来的“再平衡”理论对这一策略提出了挑战。在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，四川大学
重症肝病及肝衰竭患者普遍存在复杂的凝血功能障碍，传统观念倾向于积极纠正凝血指标以预防出血，然而近年来的“再平衡”理论对这一策略提出了挑战。在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，四川大学华西医院感染性疾病中心白浪教授基于最新临床证据，系统阐述了肝衰竭凝血异常的病理生理基础、出血与血栓双重风险、现有干预措施的效果与局限，以及个体化评估与治疗策略的重要性，旨在为临床在面临“纠或不纠”的决策困境时提供循证参考和实用视角。
肝衰竭患者凝血功能障碍的根本原因在于肝脏合成与灭活功能严重受损，导致促凝物质和抗凝物质的生成及清除均发生障碍。目前认为，肝衰竭患者体内可建立起一种促凝与抗凝之间的“再平衡”状态（图1）。这种平衡是脆弱且动态的，肝功能下降同时导致促凝和抗凝两种效应，使得患者既处于出血风险中，也面临血栓形成的威胁。
这种低水平的止血再平衡具体表现为多个方面[1]：在促凝机制上，患者血小板数量减少、功能下降，凝血活酶生成减少；在抗凝机制上，蛋白C和蛋白S水平下降；在纤溶系统方面，则呈现纤溶活性增强（t-PA升高）与减弱（纤溶酶原下降、PAI-1下降）并存的复杂局面，同时α2-抗纤溶酶（α2-AP）和凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）水平降低，而因子FVIII和血管性血友病因子（VWF）水平升高。这种脆弱的平衡极易被感染、有创操作等临床因素打破，从而导致严重的出血或血栓事件。
图1.肝衰竭患者促凝与抗凝的再平衡
肝衰竭患者的凝血功能障碍主要带来出血和血栓两方面的临床风险。出血风险中以消化道出血最为常见，凝血功能障碍使得消化道黏膜血管更易破裂，从而出血发生率较高，严重威胁患者生命。颅内出血虽然发生率相对较低，但后果极其严重，是导致肝衰竭患者死亡的重要原因之一。
在血栓风险方面，凝血与纤溶系统的失衡使得门静脉系统血栓形成的发生率增加，影响肝脏的血液灌注，进一步加重肝功能损害和门脉高压。虽然弥散性血管内凝血（DIC）在肝衰竭患者中的发生率并不高，但一旦发生，往往病情凶险，死亡率显著上升。因此，临床管理必须同时警惕出血和血栓这两种截然相反的风险。
肝衰竭患者的凝血功能管理必须高度个体化，核心目标是在有效预防出血的同时，谨慎避免血栓的形成。
预防出血的措施包括：补充维生素K，适用于维生素K缺乏导致的凝血功能障碍；输注血小板，适用于血小板计数显著减少或功能异常的患者；输注新鲜冰冻血浆（FFP），因其含有各种凝血因子，可用于治疗凝血因子缺乏引起的出血，但需谨慎使用，警惕输血相关不良反应；应用凝血因子浓缩物，如凝血酶原复合物浓缩物（PCC）能快速提高多种凝血因子水平，重组活化因子VII（rFVIIa）可直接激活凝血途径；以及使用抗纤溶药物，如氨甲环酸以减少出血。
预防血栓则主要采用抗凝药物。低分子肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）可用于有血栓风险的患者，但需密切监测出血风险。在某些特定情况下，也可能需要考虑使用抗血小板药物，如阿司匹林或氯吡格雷。
关于肝衰竭患者凝血功能障碍是否应常规纠正，传统观点认为，凝血功能障碍必然会增加出血风险，因此所有患者均需主动纠正，以防止出血事件的发生。然而，“生理性抗凝-促凝平衡”新理论指出，肝衰竭患者体内已建立起一种新的、脆弱的平衡状态，过度积极的纠正反而可能打破这种平衡，甚至诱发血栓事件。这一争议引出了临床决策的核心问题：是否所有肝衰竭患者都需要主动纠正其凝血功能？答案倾向于否，强调必须进行个体化风险评估。多项临床研究为这一观点提供了证据。
1
肝衰竭患者出血并发症发生
一项研究纳入了1770例成年患者，旨在评估出血并发症与21天死亡率的关系[2]。结果发现，仅11%（187例）的患者出现了出血并发症，其中84%的自发性出血源于上消化道。20例患者发生颅内出血，其中一半为自发性，另一半在放置颅内压监测器后发生，颅内出血的直接死亡率高达20%~50%。出血并发症与国际标准化比值（INR）的升高无关，而输注任何血液成分均会使21天死亡或需要肝移植的风险增加近2倍，但出血本身直接导致死亡的病例仅占5%。
2
肝衰竭患者消化道出血多由门脉高压所致
一项研究共纳入262例患者，其中56例（21.4%）患者在住院期间发生了出血事件。在56例（21.4%）出血事件患者中，37例（14.1%）、11例（4.2%）和8例（3.1%）分别为1级、2级和3级，皮肤瘀点瘀斑最为常见，3级出血事件均为门脉高压导致的消化道出血。
3
PT/INR可能不是评估出血风险的手段
一项研究连续招募了20例急性肝衰竭（ALF）患者，入院时对其样本进行标准实验室凝血试验（如PT）、血栓弹力图（TEG）、个体促凝和抗凝因子以及凝血酶生成（TG）动力学分析。结果显示，尽管所有患者的PT均显著延长，但与TEG参数无关。TEG结果提示，20%的患者处于低凝状态，45%处于正常状态，35%甚至处于高凝状态。在研究期间，未发生明显的临床出血并发症，也不需要输血。这表明在ALF中，PT/INR的严重紊乱更可能反映了总体凝血平衡的不稳定，而非预测出血的可靠指标。
关于纤维蛋白原在风险评估中的作用，一项研究纳入62例ALF患者，入院后第一次检测的INR值在出血和未出血的患者间没有差异；纤维蛋白原检测频率低于其他凝血指标，并且纤维蛋白原与血小板结合对出血风险的关联性更为显著。一项针对静脉曲张套扎患者的研究显示，虽然发生出血者纤维蛋白原水平较低，但补充纤维蛋白原并不能减少出血事件的发生。因此，纤维蛋白原水平降低可能只是反映了肝衰竭的严重程度。
此外，一项纳入121名接受肝移植患者的研究探讨了血小板减少和凝血障碍与侵入性操作后出血的关系。血小板减少症（＜150 000/μL）和严重血小板减少症（＜75 000/μL）的比例分别为84%和51%。在102例血小板减少患者中，50例接受了侵入性操作。其中，重度血小板减少症患者中有31%（10例）发生出血，而中度血小板减少症患者中无一例出血。发生出血与未出血的患者之间，其严重凝血功能障碍（INR＞1.5）的发生率未见显著差异。这表明对于接受侵入性操作的肝移植患者，出血似乎与凝血功能障碍无关，而更可能与血小板严重减少相关。
传统凝血指标如血小板计数（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、D-二聚体等，虽应用广泛，但仅能反映凝血瀑布中的单一环节，难以全面、准确地评估肝衰竭患者复杂的凝血状态。
血栓弹力图（TEG）或旋转血栓弹力测定法（ROTEM）等粘弹性凝血功能检测（VET）技术能够动态、整体地监测从凝血启动、血块形成到纤维蛋白溶解的全过程，评估凝血因子活性、血小板功能及纤溶系统状态，从而弥补传统指标的不足，更精准地反映患者的真实凝血状态。因此，强调动态监测凝血指标，并结合功能学评估，对于及时发现凝血变化、指导临床治疗至关重要。目前指南推荐使用TEG/ROTEM用于ALF或慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的出凝血风险评估。
指南推荐TEG用于ALF/ACLF的出凝血风险评估。TEG的优势在于：能够提供关于凝血启动、凝血块形成和稳定性的全面信息；有助于判断患者是否存在凝血因子缺乏或血小板功能障碍；可以用于预测ALF/ACLF患者的出血风险，指导临床干预决策；对于存在血栓风险的患者，TEG还可以用于指导抗凝治疗，避免过度抗凝导致出血。
研究也支持TEG的临床应用价值。一项研究对105例ACLF患者进行观察随访，根据是否发生出血事件分为两组（出血组63例，未出血组42例），通过筛选出中性粒细胞-to-淋巴细胞比率（NLR）、FIB、FDP、TEG参数R值、MA值、Ly30及G-value等7个变量，建立了肝衰竭患者出血事件的预测模型。另一项研究探索了TEG指导的输注策略：将60例需行侵入性操作的肝硬化患者分为TEG指导组和标准治疗组（SOC，根据INR和血小板计数指导输血）。TEG组的输注策略是：如果R值＞40分钟，输注FFP；如果MA值＜30 mm，输注血小板。结果发现，SOC组所有患者均接受了血制品输注，而TEG组仅有16.7%（5人）接受了输血，差异极其显著。该研究表明，对于存在显著凝血功能障碍的肝硬化患者，TEG指导的输血策略能显著减少血制品的使用，且并未增加出血并发症。
特别值得注意的是FFP输注的获益问题。研究表明，在侵入性手术前输注FFP仅使患者产生的凝血酶总量增加5.7%，在代偿性/失代偿性肝硬化、ACLF、感染或休克患者中，对FFP输注的应答相似。结论认为，对肝硬化患者输注FFP仅在有限数量的患者中略微改善凝血试验值，甚至在三分之一的病例中可能使情况更糟。为预防或治疗出血事件而输注FFP，可能带来输血相关的固有风险和成本，而没有明确的临床获益。
1
纠正指征与目标值
肝衰竭患者凝血功能障碍的纠正并非一概而论，需把握关键时机。当患者需要进行有创操作（如手术、穿刺等）且存在较高的出血风险时，应在操作前积极纠正凝血功能障碍，以降低术中及术后出血风险。当患者已经出现明显的活动性出血，如消化道出血、手术后出血等，应及时纠正凝血功能障碍，以迅速控制出血、稳定生命体征。此外，尽管患者存在出血风险，但部分患者也可能同时存在血栓形成的风险。对于这类患者，在纠正凝血功能障碍的同时，必须兼顾血栓的预防，谨慎选择干预方案。
在确定需要纠正后，设定合理的目标值至关重要。对于血小板计数，通常建议：对于需要进行有创操作的患者，应维持在50×109/L以上；对于存在活动性出血的患者，应维持在80×109/L以上。对于PT/INR，需明确其对于肝衰竭患者可能无法准确反映整体的凝血状态，因此不建议仅根据PT/INR的数值来决定是否输注血浆。对于纤维蛋白原，当水平低于1.0 g/L时，可以考虑输注冷沉淀以提供支持。
由于肝衰竭患者的凝血系统处于一种特殊的“再平衡”状态，纠正的根本目标不应是盲目追求所有凝血指标完全正常化，而是以能够有效止血，同时避免因过度纠正而导致血栓风险增加为原则。VET（如TEG）能够更全面地反映凝血状态，应作为指导输血治疗的重要工具。根据VET的结果，可以精准判断患者是否存在凝血因子缺乏、血小板功能障碍或纤维蛋白溶解亢进，从而选择最合适的血制品或药物进行干预。
2
个体化分层决策
面对肝衰竭患者的凝血功能障碍，临床决策应遵循个体化分层原则。当患者存在明显的出血倾向（如活动性消化道出血、颅内出血风险增加）或需要进行有创操作时，凝血功能障碍需要积极纠正。反之，若患者无任何出血临床表现，且近期无有创操作计划，过度纠正可能带来不必要的血栓等风险，此时通常无需积极干预，避免打破其脆弱的生理平衡。
重症肝病患者的凝血功能障碍是一种脆弱的再平衡状态。临床管理应该结合血小板计数、PT/INR和血栓弹力图等多种指标进行综合评估，全面衡量患者的出血与血栓风险。决策应基于患者的具体情况进行细致的风险-获益评估，坚决避免“一刀切”的做法。应根据个体化情况，优先以血栓弹力图等功能学检测为指导，选择合适的干预措施。目前，关于重症肝病患者凝血功能障碍纠正的具体目标值仍有待更多高质量研究进一步探索和明确。
参考文献
1.Scharf RE. J Clin Med. 2021;10(7):1530.
2.Hepatology. 2018 May ; 67(5): 1931–1942. doi:10.1002/hep.29694
来源：佳音健康达人