骨髓纤维化（MF）新药临床试验：马来酸氟诺替尼片

摘要：骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增值性肿瘤，按照MF研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）达成的术语共识，分为原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后MF（PPV-MF）和原发性血小板增多症（ET）后MF（PET-MF）。骨髓纤维化属于罕见病，多发于50-7

骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增值性肿瘤，按照MF研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）达成的术语共识，分为原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后MF（PPV-MF）和原发性血小板增多症（ET）后MF（PET-MF）。骨髓纤维化属于罕见病，多发于50-70岁之间，男性发病率略高于女性，也可见于婴幼儿。目前对于骨纤患者来说，治疗目的主要为改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所致的压迫症状，从而改善患者的生活质量，除造血干细胞移植外尚无完全治愈的方法，但造血干细胞移植后骨髓抑制所带来的感染、出血等并发症以及移植物抗宿主病等也给患者带来极大的痛苦，生活质量下降。

马来酸氟诺替尼片为新一代高选择性JAK2/FLT3/CDK6抑制剂。根据多项临床前评价数据显示，马来酸氟诺替尼不易透过血脑屏障，无明显神经毒性，具有高效、低毒的特点，多个成药性优于目前已上市药物。

在2024年美国血液学会（ASH）年会上,赜灵生物与华西医院发表了一项“新一代JAK2/FLT3/CDK6抑制剂马来酸氟诺替尼治疗骨髓纤维化的首个人体I/IIa期安全性和有效性研究”。

该研究共纳入31例患者，30例为原发或继发性骨髓纤维化，1例为血小板增多症。基线患者近半数（45.2%）存在2~3级贫血，部分为输血依赖，22.6%患者存在血小板降低，本研究未发生剂量限制性毒性（DLT）事件。

截至2024年9月，77.3%的可评估患者（n=22）在24周时从基线水平至少减少了35%的脾脏体积（SVR35）。2例患者分别在第22周期和第24周期达到了SVR35。总体人群中最佳的脾脏反应率为86.7%，76.7%的患者总症状负担（TSS50）降低至少50%，26.1%的患者骨髓纤维化得到了改善。另外，唯一1例血小板增多症C2治疗后即达到了血液学缓解。此外，JAK抑制剂既往暴露的患者在脾脏反应率上未显示统计学差异，SVR≥35%率为77.8%。

最常见的≥3级治疗相关不良事件主要为血液学TEAES：如贫血、血小板减少症、淋巴细胞计数减少、白细胞减少症等。

研究药物：马来酸氟诺替尼片（II期）

登记号：CTR20241632

试验类型：平行分组（VS 磷酸芦可替尼片）

适应症：中高危骨髓纤维化（二线及以上）

申办方：成都赜灵生物医药科技有限公司

用药周期

马来酸氟诺替尼片的1、规格：50mg/片；用法用量：100mg、口服，qd，空腹给药；用药时程：24周。2、规格：25mg/片；用法用量：50mg、口服，qd，空腹给药；用药时程：24周。

入选标准

1、年龄≥18岁，性别不限。

2、根据WHO 标准（2016 版）诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）的患者或根据IWG-MRT 标准诊断为真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）的患者。

3、根据动态国际预后积分系统（DIPSS）预后分级标准，评估为中危-2或高危的骨髓纤维化患者。

4、预期生存期大于24周。

5、ECOG 评分0-2分。

6、脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过肋下5 cm（左锁骨中线及左肋缘交点至脾最远点的距离）；或由于体型原因（肥胖）不可触及，但筛选时经MRI（必要时进行CT扫描）脾脏评估证实体积≥450 cm3。

7、外周血和骨髓原始细胞≤10%。

8、首次给药前7天内，ANC≥1.0×109/L，血小板计数≥50×109/L，HGB＞60 g/L（受试者在首次给药前的基线期检查前2周内未接受生长因子、集落刺激因子、血小板生成因子及血小板输注）。

9、首次给药前7 天内，主要器官功能基本正常，即符合下列标准：ALT和AST≤2.5×ULN；DBIL和TBIL≤2.0×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN或血清肌酐清除率CCr>40 mL/min（肌酐清除率Cockcroft-Gault法：男性肌酐清除率=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×肌酐 (umol/L)] ；女性肌酐清除率 =[(140-年龄 ) × 体重(kg)×0.85]/[0.818×肌酐(umol/L)]）；PT或TT≤正常值上限+3 s；APTT≤正常值上限+10s。

10、能理解并自愿签署知情同意书。

排除标准

1、既往抗癌治疗的毒性反应未恢复至1级或以下（脱发及入选标准8、9规定的情况除外），或未从之前的手术中完全恢复（4周内接受过大手术）。

2、过敏体质、对试验用药品及其辅料过敏。

3、既往应用芦可替尼耐药或不耐受者。

4、首次给药前4周内使用过JAK抑制剂。

5、任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：a.无法控制的糖尿病-空腹血糖＞250 mg/dL（13.9 mmol/L）、b.患有高血压且经两种或两种以上降压药治疗无法下降到以下范围内（收缩压＜160 mmHg，舒张压＜100 mmHg）、c. 周围神经病变（NCI- CTC AE v5.0 标准2级或以上）、d.甲状腺功能障碍（NCI- CTC AE v5.0 标准2级或以上）。

6、筛选前6个月内患者有充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或心肌梗塞、脑血管意外事件（腔隙性脑梗塞除外）或肺栓塞病史。

7、心脏功能受损者（超声心动图检测射血分数＜45%或完全性左束支传导阻滞在两个及以上通道出现心电图ST段下移＞1mm或T波倒置；先天的心室心律失常、临床显著的心动过速（＞100次/分钟）、心动过缓（＜50次/分钟）、心电图QTcF＞450 ms（男性）、QTcF＞470 ms（女性）或筛选时患有心律失常性疾病需要治疗者。

8、筛选时有任何需要静脉抗生素治疗的活动性感染。

9、筛选前48周内发生过活动性结核感染者或筛选期肺结核相关检查提示潜伏结核感染者。

10、既往进行过脾切除术的患者或首次给药前12个月内接受过脾区放射治疗的患者。

11、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染，但以下患者除外：a）HBV感染：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）或乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性，则行外周血HBV-DNA检测，HBV-DNA检测值下限（即各研究中心检验科正常值上限）的患者可入组；入组后需要持续进行抗病毒治疗，且每12周及EOT访视进行HBV-DNA检测；b）HCV血清学阳性，但HCV RNA检测为阴性的患者可入组。

12、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（梅毒螺旋体抗体阳性的患者，可进行滴度检测由研究者综合判定是否可入组）。

13、筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者（注：用于安眠作用的除外）。

14、妊娠期或者哺乳期女性患者，具有生育能力的女性/男性患者试验期间及试验结束后6个月内，拒绝采用避孕措施的患者。

15、首次给药前5年内罹患过其他恶性肿瘤的患者（已治愈的原位癌、皮肤基底细胞癌除外）。

16、合并其他严重疾病，研究者认为可能影响患者安全性或依从性。

17、首次给药前1个月内参加其它新药或医疗器械临床试验且服用了研究药物或使用了研究器械的患者。

18、首次给药前2周内或5个半衰期内（以长者为准）使用过任何治疗MF药物（除JAK抑制剂外的其他治疗MF药物；中成药在首次给药前1天停用即可）、任何免疫调节剂（如沙利度胺）、任何免疫抑制剂、≥10mg/天泼尼松或同等生物作用强度的糖皮质激素、生长因子（如EPO）治疗的患者。

19、有先天性或者获得性出血性疾病史的患者。

20、研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。

研究中心

安徽阜阳、合肥

重庆