摘要：自2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布慢性肾脏病-矿物质与骨异常（CKD-MBD）临床实践指南后，新的循证证据不断涌现。为了深入探讨这些新见解，KDIGO于2023年10月召开了CKD-MBD争议会议：在个性化治疗方面取得的进展和知识空白。

前言

自2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布慢性肾脏病-矿物质与骨异常（CKD-MBD）临床实践指南后，新的循证证据不断涌现。为了深入探讨这些新见解，KDIGO于2023年10月召开了CKD-MBD争议会议：在个性化治疗方面取得的进展和知识空白。

与会者得出结论：2017年CKD-MBD指南中的建议在很大程度上仍与现有证据保持一致，但指南分为三大板块——矿物质代谢的生化异常、骨骼疾病以及血管钙化，可能已无法最好地反映与诊断和治疗相关的现有证据。未来指南的制定工作可以考虑将矿物质稳态和紊乱的内分泌系统纳入两个临床综合征的背景下进行考量：CKD相关骨质疏松，涵盖CKD患者骨折风险增加的情况；以及CKD相关心血管疾病，包括血管钙化和结构性异常。与会者强调由于CKD-MBD的骨骼和心血管表现的复杂性，需要采用个性化的管理方法。

图1 CKD-MBD成人患者的个性化管理概念框架

CKD-MBD是由骨骼和心血管疾病的传统危险因素及CKD特异性危险因素的单独和联合作用所致。CKD相关危险因素包括矿物质代谢紊乱、尿毒症毒素以及免疫、内分泌、神经激素和肠道系统的相互作用。与CKD-MBD相关的疾病诊断可基于以下方面：(i) 生化评估（钙、磷、25-羟基维生素D、甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子-23以及骨形成和吸收标志物）；(ii) 骨骼成像（胸椎/腰椎X线片和双能X线吸收测定法）；(iii) 组织形态学评估（骨活检）；和/或 (iv) 心血管成像（血管钙化、超声心动图）。一旦确定CKD-MBD的临床表现，应采取措施减轻疾病严重程度和进展，以防止不良临床结局，包括骨丢失、骨折、主要不良心脏事件和/或死亡。

CKD相关骨质疏松

术语演变

骨质疏松症明确定义为导致骨强度降低、骨折风险升高的骨骼病变。肾性骨营养不良（ROD）被重新定义为全面损害骨质量与强度、独立于骨密度（BMD）增加骨折风险的骨病变，因此会议共识将其纳入骨质疏松症谱系（图2），旨在强调肾脏疾病对骨强度的全面影响。由于CKD相关骨质疏松兼具骨质疏松共性及代谢性骨病特殊性，其治疗必须根据患者的骨质量缺陷特征进行个体化管理。

图2 肾性骨营养不良（ROD）术语的演变

随着我们认识到ROD是一种损害骨质量、增加骨脆性的骨病变，其定义方式也在不断发展。骨质疏松症被定义为导致骨强度下降、骨折风险增加的骨病变，而骨强度由骨量与骨质量共同决定。ROD正是由于全面影响骨强度而导致骨折风险升高的病变。(a) 将ROD与骨质疏松症完全割裂的定义方式，在临床实践和科研中可能已不再适用。(b) CKD相关骨质疏松症的新定义整合了ROD与骨质疏松症的概念，强调肾脏疾病对骨强度的全面影响。

发病机制

矿物质代谢紊乱是CKD相关骨质疏松症的重要驱动因素，其中甲状旁腺功能亢进和维生素D缺乏起着核心作用。矿物质代谢参数（如钙、磷酸盐、25-[OH]D、甲状旁腺激素[PTH]和FGF23）与骨病和骨折风险相关，其致病机制复杂多样。在CKD中，骨骼对PTH的反应受多种因素影响，如高磷血症、尿毒症毒素、肠道生态系统紊乱和炎症，这些因素之间的相互作用尚不明确。高PTH可能会增加骨形成和骨吸收，导致骨质量的一系列损害。相反，过量补充活性维生素D衍生物可能会抑制PTH，导致骨转换低下或低转换性骨病，而维生素D缺乏的患者可能会出现骨矿化受损。

诊断方法

实验室指标

通过测量成骨细胞和破骨细胞功能产生的循环蛋白产物，可以评估CKD相关骨质疏松症的表型。评估多种生化指标（如骨转换标志物＋PTH＋25-[OH]维生素D水平）可能有助于诊断和确定临床表型的严重程度，从而指导治疗方法。建议选择不经肾脏清除的骨形成标志物（骨特异性碱性磷酸酶、完整的I型前胶原N端前肽）和骨吸收标志物（抗酒石酸酸性磷酸酶同工酶5b）。

影像学检查

可以采用双能X线吸收法（DXA）检测骨密度（BMD），并通过区域骨密度进一步监测骨靶向治疗的反应。WHO T评分可预测CDK患者骨折风险，CKD患者中骨折高风险且应进行骨折风险筛查的人群包括绝经和闭经女性、年龄≥50岁的男性、每日服用泼尼松等效剂量≥5mg且持续≥3个月的患者，以及肾移植受者。

骨组织形态计量学

骨活检是评估代谢性骨病对骨骼影响的金标准，主要用于研究骨疾病和药物作用的组织与细胞水平机制，在临床实践中，骨活检可以检测到骨转换和矿化的缺陷，以及那些无法通过非侵入性方法确定的复杂骨病的影响。然而，在大多数CKD患者中，治疗决策是在没有进行骨活检的情况下做出的。

新兴诊断方法

包括调整DXA系统功能以提供椎体小梁骨评分和髋部结构分析，以及更复杂的方法，如使用高分辨率外周定量CT分析皮质和小梁骨区域等。

治疗策略

应根据CKD相关骨质疏松症患者的骨折风险和肾性骨营养不良（ROD）转换类型进行骨靶向个性化治疗。甲状旁腺激素（PTH）紊乱是CKD影响骨转换类型的主要因素之一，但传统的PTH降低疗法可能不足以预防骨折或其他不良临床结局。CKD相关骨质疏松症的治疗策略需根据区域骨密度（BMD）异常的严重程度、潜在骨转换状态、矿物质代谢紊乱、心血管风险特征以及预计治疗持续时间综合制定，从而采取个性化的管理方法。

研究证据表明，高磷血症会增加骨骼PTH抵抗，并降低骨细胞存活率，进而影响骨质量，而低磷血症可能导致矿化受损。同样的逻辑也适用于钙：低钙血症会刺激PTH升高并导致矿化缺陷，而高钙血症会抑制PTH并降低骨细胞存活率。因此，钙和磷的靶向治疗对骨骼健康至关重要。鉴于目前的证据，尚不清楚补充维生素D是否对CKD的重要临床结局有任何影响。

目前尚不明确未接受透析CKD患者的最佳PTH水平。观察性数据表明，PTH升高和继发性甲状旁腺功能亢进与CKD进展、心血管事件、死亡率和骨折独立相关。对于肾衰竭患者，透析前PTH升高预示着透析期间PTH水平高且需要使用降低PTH的药物。

对于CKD G5D期的患者中，新型钙敏感受体激动剂（如etelcalcetide、evocalcet和upacicalcet）在降低PTH方面与西那卡塞具有相似或更优的疗效，需要进一步研究证明这类药物对生存的益处。静脉制剂可以减少总体药物负担并提高依从性，但半衰期可能较短。

靶向骨治疗

目前尚无专门针对CKD G3b–G5D患者的骨靶向药物预防骨折疗效和安全性特征研究数据。基于美国食品药品监督管理局试验的次要分析，抗吸收和合成代谢药物可增加轻度至中度CKD患者的BMD并降低骨折风险。在肾移植人群中，区域BMD和骨转换标志物的变化可能有助于识别骨丢失和骨折高风险患者。

非药物干预

降低骨折风险的非药物干预措施对所有骨质疏松症患者均有益处，包括运动、避免营养不良和维生素D缺乏、摄入充分的膳食钙、戒烟、限制酒精摄入和预防跌倒等。

CKD相关心血管疾病

术语演变

血管钙化（通常指动脉钙化）是CKD相关心血管疾病的重要特征，矿物质代谢紊乱是慢性肾脏病（CKD）相关心血管病变——尤其是血管钙化的重要驱动因素，其中高磷血症起着重要作用。

除血管钙化外，左心室肥厚是晚期CKD的另一典型特征。动脉钙化与成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平升高可能深度参与CKD患者左心室肥厚及后续充血性心力衰竭的进展。从某种程度上说，驱动血管钙化的相同病理生理机制也可能导致瓣膜钙化，而后者又会进一步加剧左心室肥厚与心力衰竭，增加CKD患者的猝死风险。

诊断方法

通过电子束或多层螺旋CT、超声心动图以及X射线评分系统检测到的血管钙化与CKD患者的不良结局相关。放射学国际指南建议所有胸部CT检查都应附带冠状动脉钙化评分。不过现有的临床影像技术无法区分内膜钙化和中膜钙化，同时不清楚血管钙化的进展是否是一个有意义的终点指标。

钙蛋白代谢参数（包括血清钙蛋白单体和钙蛋白颗粒的数量以及钙化倾向评分测试）是目前关注度较高的潜在生物标志物，但目前尚不清楚钙化蛋白代谢参数是否是血管钙化的标志，或者这些参数的变化是否会影响临床结果。未来，生物标志物与影像技术结合可能有助于定义风险并辅助个性化治疗决策。

治疗策略

CKD患者血管钙化是一种复杂的多系统疾病，需要综合考虑多种因素，个体化治疗。

目前尚无新的高级别证据来指导预防医源性低钙血症的措施，特别是在高风险存在的情况下。为纠正严重和/或有症状的低钙血症，通常使用静脉或口服钙剂、静脉或口服维生素D受体激活剂以及高钙透析液。

早期证据表明，含钙的磷酸盐结合剂会增加血管钙化进展的风险，但近几年关于磷酸盐靶点的研究并未发现统一的证据证实该结论，提示需要重新评估CKD患者中磷酸盐水平的目标。控制磷酸盐水平的措施包括靶向甲状旁腺功能亢进和高骨转换、采用某些植物性饮食、在经典磷酸盐结合剂之外使用tenapanor或调整透析强度等。

其他方案

➤肾移植后矿物质代谢紊乱常见，但目前没有研究指导该种情况的治疗。拟钙剂可以纠正持续性甲状旁腺功能亢进中的高钙血症和低磷血症，但还需要进一步的研究来确定干预阈值和治疗目标。

➤维生素K、硫代硫酸钠、镁和SNF472等或可减轻钙化，但部分效果不一致或存在副作用。

➤钙化防御是CKD-MBD的罕见严重并发症，皮肤活检难以可靠地诊断该种情况，需多模式综合管理。

本文小结

未来CKD-MBD指南更新可基于CKD相关骨质疏松和CKD相关心血管疾病的管理建议和实践要点，以帮助临床医生制定更优的CKD-MBD治疗策略。此外，需要进一步研究CKD-MBD的病理生理机制，探索更有效的诊断工具和治疗策略，以改善CKD-MBD患者的预后。

参考文献

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来源：医脉通肾内频道一点号1