加速自噬！南昌大学/南方科技大学合作发文：乳腺癌的特异性生物标志物和潜在治疗靶点

摘要：3月25日，南昌大学/南方科技大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“ATP6AP1 promotes cell proliferation and tamoxifen resistance in lumina

【导读】自噬是一种高度保守的细胞过程，对于维持细胞内稳态以及影响癌症的发展至关重要。

3月25日，南昌大学/南方科技大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“ATP6AP1 promotes cell proliferation and tamoxifen resistance in luminal breast cancer by inducing autophagy”，本研究中，研究人员发现 ATP6AP1 在管腔型乳腺癌组织中过度表达，并在体外和体内促进管腔型乳腺癌细胞的增殖和他莫昔芬耐药性。研究人员还观察到 ATP6AP1 高表达与患者总体生存率差相关。进一步研究揭示，ATP6AP1 通过激活自噬增强他莫昔芬耐药性。机制上，ATP6AP1 通过调节溶酶体酸化和自噬体 - 溶酶体融合促进自噬。综上所述，本研究确定 ATP6AP1 是自噬的关键调节因子，有可能成为人腔型乳腺癌的有价值的预后标志物或治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07534-y#Sec9

研究背景

巨自噬（以下简称自噬）是一种重要的分解代谢过程，通过溶酶体降解不必要的或功能失调的蛋白质、大分子和细胞器。自噬通过一种称为自噬体的双层膜囊泡将细胞质货物递送至溶酶体进行破坏，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。当溶酶体生物发生或递送受损时，内吞和自噬货物会滞留在晚期内体/自噬体中，降解效率低下，从而导致各种病理状况。最近的报告表明，自噬在乳腺癌的发生和发展中起作用，尽管其潜在的分子机制仍不清楚。

自噬体与溶酶体的融合受多种因素调控。Rab7 是一种小 GTP 酶，对于酸性水解酶的分选以及功能性溶酶体的形成是必需的。虽然 Rab7 已知能调节自噬体与溶酶体融合的最后一步，但在自噬过程中只有少数 Rab7 效应蛋白得到了表征。那些共同调节溶酶体酸化和自噬体与溶酶体融合的效应蛋白仍有待探索。

ATP6AP1 通过激活自噬促进人腔型乳腺癌细胞增殖和巨噬细胞耐药性

为了确定 ATP6AP1 是否通过激活自噬促进管腔型乳腺癌细胞增殖和对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的耐药性，研究人员通过使用特异性 shRNA 敲低 ATG5 来阻断自噬。研究人员观察到，ATG5 敲低显著减少了 ATP6AP1 过表达诱导的 LC3 点状结构的形成。此外，ATG5 敲低有效地阻止了 ATP6AP1 过表达引起的管腔型乳腺癌细胞增殖的增加。另外，研究人员通过饥饿处理诱导乳腺癌细胞凋亡。与对照组相比，ATP6AP1 过表达减少了饥饿诱导的细胞凋亡，而这种保护作用在 ATG5 敲低后被消除，这表明 ATG5 对 ATP6AP1 诱导的自噬是必需的。

ATP6AP1 通过调节自噬促进管腔型乳腺癌细胞生长及巨噬细胞耐药性

此外，研究人员利用CQ抑制 ATP6AP1 过表达的乳腺癌细胞中的自噬，并分析其对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TAM）诱导的细胞凋亡的影响。与对照组相比，ATP6AP1 过表达降低了 TAM 诱导的细胞凋亡，而CQ处理则消除了这种效应，这表明抑制自噬减弱了 ATP6AP1 诱导的 TAM 耐药性。TAM 耐药性实验也证实，耗尽 ATG5 可提高 T47D 细胞对 TAM 的敏感性，并阻断 ATP6AP1 诱导的 TAM 耐药性。综合来看，这些数据表明 ATP6AP1 过表达通过激活自噬促进管腔型乳腺癌细胞增殖和 TAM 耐药性。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07534-y#Sec9

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